依替巴肽治疗Pipeline 密网支架置入后急性血栓形成的剂量策略

梁德双 邓桥 冯文峰

血流导向装置Pipeline 和第二代Pipeline Flex的血管内置入已成为目前脑动脉瘤治疗中越来越重要的方法[1]。Pipeline 的安全性和有效性经过长期临床研究结果得到了证实[2]。双抗血小板治疗通常用于减轻已知的血栓栓塞风险。据报道，接受Pipeline治疗的患者在维持双重抗血小板治疗时，缺血性脑卒中风险为3%～6%[3]。Pipeline 术中急性程序内血栓形成仍然是严峻挑战，这可能与支架本身的高金属覆盖率、极密的网孔内径和手术前双重抗血小板治疗的准备有关。使用P2Y12 受体抑制试验来量化和预测血栓栓塞事件发生风险的研究还没有定论，本研究通过回顾性分析南方医科大学南方医院收治的12 例急性血栓形成的病例，分析使用依替巴肽急性溶栓的治疗效果和剂量策略。

一、资料与方法

1.一般资料：选择南方医科大学南方医院神经外科自2018 年6 月至2019 年6 月收治的颅内动脉瘤Pipeline 置入术后患者为研究对象，纳入符合入组标准的患者12 例。其中男性5 例，女性7 例；年龄范围34～76 岁，年龄（56±5.3）岁；吸烟1 例，高血压3 例，其余患者无合并症。该研究得到了南方医科大学医学伦理委员会的批准。

2.纳入与排除标准：纳入标准：（1）置入1 枚或2枚Pipeline 支架后血管内出现了急性原位血栓形成，选择使用依替巴肽进行溶栓治疗的患者；（2）即刻脑血管造影能观察血栓有效溶解的患者。排除标准：（1）使用其他类型药物进行溶栓治疗，如替罗非班、阿昔单抗和尿激酶等；（2）支架释放过程中出现扭曲、狭窄和锚定不良等；（3）严重大面积血栓并且使用Solitaire 支架取栓者；（4）无血液高凝状态和静脉窦血栓形成者；（5）合并有心脏瓣膜栓子或下肢深静脉血栓脱落者；（6）有脑卒中或其他中枢神经系统疾病史者。

3.血管内治疗方式：患者术前3 d 每日服用阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，常规进行血栓弹力图检测血小板功能。每例患者均在全麻气管插管下进行了颈内动脉颅内段Pipeline 密网支架置入术，根据二维血管造影结果测量血管的直径，选择合适尺寸的密网支架，将6F 中间导管配合多功能管建立股动脉至颈内动脉颅外段的血管内治疗通路。选择合适的角度充分展开动脉瘤和载瘤动脉的结构，将支架导管上至同侧大脑中动脉M3 段后，将支架外鞘湿润后缓慢推送支架。首先在大脑中动脉M1平直段推出支架头端后回撤支架至颈内动脉末端，选择需要覆盖的血管部位后锚定支架头端，然后沿着血管的曲率缓慢释放支架。所有支架释放完成后进行三维血管重建评估支架的贴壁性，是否扭曲和狭窄。所有操作过程中无人为血栓事件。详细信息见表1。

4.溶栓治疗：支架置入术后即刻至5、10 min 行双侧颈内动脉对照血管造影DSA 检查，确定载瘤动脉及远端分支通畅情况，以排除急性支架腔内血栓。手术结束和麻醉复苏后，一旦所有患者新出现无法预料的神经功能缺损，如一侧肢体肌力下降、视物不清、意识迷糊等，需要高度怀疑出现急性颅内出血或支架内血栓形成。如果再次DSA 明确为支架内急性血栓形成，则根据测量体质量直接注入0.2 mg/kg 的依替巴肽，同时注射1000 或2000 个单位的肝素。术后5 min 行对照DSA 检查，在单次推注理想剂量的依替巴肽治疗后完全再通的病例中，术后可以不维持使用依替巴肽。若静脉滴注后出现残余血栓，需要立即开始静脉滴注0.5 μg/（kg·min）或0.25 μg/（kg·min），持续12～24 h。每例均行三维重建CT 对比检查，进一步评估血栓动脉开放情况，还可以排除颅内出血。手术结束后，所有患者均被送入神经危重病房。大多数患者每天服用100 mg 阿司匹林，对于那些血栓弹力图结果中氯吡格雷抑制率异常的患者，可以考虑将氯吡格雷更换为替格瑞洛，或者使用单一阿司匹林抗血小板治疗。

表1 12 例颅内动脉瘤患者的一般资料

5.评价标准：血管再通情况根据改良的脑血流灌 注（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分 级进行评定[4]，具体定义为：0 级，血管完全闭塞，无血流通过闭塞段血管；Ⅰ级，血管严重狭窄，有极少部分血流，但远端无血管分支显示；Ⅱ级，较狭窄，远端可见部分血管分支显示；Ⅲ级，无血管狭窄，血流通畅，远端血管分支显示正常。改良Rankin 评分量表（modified Rankin scale，mRs）评分0～1 分定义为预后良好，2 分及以上为中重度残疾[5]。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≤4 分定义为小卒中/轻型卒中，≥21 分视为严重卒中[6]。

主要的安全终点是溶栓后30 d 内发生脑梗死，不明原因的颅内出血，紧急颅内外动脉旁路搭桥手术或放置颈内动脉内支架再次血栓性闭塞。脑卒中定义为持续至少24 h 的一种新的神经功能缺损。颅内的显性出血定义为血红蛋白下降超过5 g/dL 或细胞体积比基线下降15%或更多。

二、结果

10 例患者TICI Ⅲ级，占比为83.3%，mRs 和NIHSS评分0 分，1 例患 者TICI Ⅱa 级，mRs 和NIHSS 评分1 分，1 例患者TICI Ⅱb 级，mRs 和NIHSS 评分1分。所有患者无新发神经功能缺损，无新发血栓形成，1 例患者出现右侧基底节区微小出血灶，另外1例患者出现急性腔隙性脑梗死，但无肢体活动障碍。详细信息见表2。

三、讨论

依替巴肽是一种小蛋白抑制剂，与其他整合素拮抗剂相比，依替巴肽对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 的抑制特异性更强，这是因其单一保守的氨基酸序列取代结果。当凝血酶激活血小板时会引起血小板构象的改变，最终触发细胞内钙的增加，依替巴肽通过阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体，导致血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 向血小板表面的钙依赖性上调受阻，抑制血小板的激活[7]。同时，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 作为纤维蛋白原和血管性血友病因子的受体，纤维蛋白原与血小板相互结合形成血栓是血小板聚集中必不可少的步骤，凝血酶将纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链，然后由第十三因子交联，形成稳定的血栓，血管内治疗操作过程中超急性血栓的形成主要由活化的血小板组成。因此，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂在抑制血小板的形成方面起着重要的作用。以往的研究表明，依替巴肽不仅在冠状动脉介入治疗操作中具有良好的抗血小板作用，尤其是在破裂脑动脉瘤的治疗栓塞中，因为其不会破坏动脉瘤破裂部位的亚急性纤维蛋白稳定血栓，同时在血管终末期治疗中积极防止血小板聚集和超急性血栓形成[8]。

表2 12 例患者使用依替巴肽的治疗剂量与血管通畅情况

在蛛网膜下腔出血的背景下，动脉瘤穹隆处的血栓形成将通过交联纤维蛋白来稳定，并且不受血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的影响。因此，依替巴肽可以在不引起动脉瘤再破裂的情况下预防血栓形成。早期研究认为依替巴肽治疗颅内动脉瘤血栓栓塞性并发症是安全有效的[9,10]。使用单次动脉推注或持续静脉输注，可以持续地防止已经血栓的支架和弹簧圈引起进一步严重广泛的血栓栓塞事件。虽然最初给予的首剂依替巴肽消除了部分血小板急性活化和聚集，后续的持续静脉输注同样也消除了新血栓形成的可能性[11]。另外，由于置入的血流导向装置与普通支架相比，具有极高的金属覆盖率和极密的网孔密度，考虑到这一点，动脉内给药对Pipeline 置入后急性血栓形成可能稍微有利，因为依替巴肽可以直接输送到闭塞的动脉或Pipeline 密网支架内。在没有血栓形成的情况下，在血管腔内放置Pipeline密网支架导致血栓发生后，静脉推注依替巴肽可能是较好的治疗方法，并且需要与口服抗血小板药物的开始时间重叠。

由于其半衰期很短，依替巴肽在停止使用后4 h内血小板活性能恢复到基线的50%，理论上能降低脑出血的风险[12,13]。依替巴肽的初步治疗经验始于心脏介入中采用长期静脉滴注给药方案，剂量为0.25 mg/kg，输注速率为0.125 μg/（kg·min）。在神经血管内治疗的文献中，依替巴肽的剂量和给药方案存在差异性且变化较大[14,15]。有研究者使用静脉内2～5 mg/kg 递增负荷给药或使用0.25 mg/kg(静脉或动脉)的负荷量，也有研究者采用上述方法与初次注射后持续静脉滴注相结合。Brinjikji 等[16]研究表明，尽管给药方案有很大的变异性，但血管总体再通率为72%～100%，脑卒中的发生率为2%～3%，死亡率为28%，并推荐一种给药策略，即初始剂量为0.25 mg/kg（静脉或动脉），然后持续静脉滴注0.125 μg/（kg·min），维持12 h。本次研究的12 例血栓形成的患者中，4例支架内壁急性血栓形成的患者使用0.2 mg/kg 的依替巴肽单次动脉内推注，即刻DSA 显示动脉恢复通畅；3 例患者给予依替巴肽最大负荷0.2 mg/kg后，采用0.5 μg/（kg·min）或0.25 μg/（kg·min）连续静脉输注12～24 h，总量达40 mg，其中1 例患者意外出现微小出血事件，1 例患者出现急性腔隙性脑梗死；5 例细小血栓形成的患者采用0.5 μg/（kg·min）或0.25 μg/（kg·min）连续静脉输注，患者预后良好，没有出现严重的血栓事件。研究结果表明采用0.2 mg/kg 术中单次推注或术后0.5 μg/（kg·min）维持输注的剂量策略可提供较高的血管再通率，使患者短期预后较好，无严重并发症。

综上所述，动脉内推注依替巴肽给药是治疗颅内Pipeline 密网支架置入后的急性原位血栓的一种安全有效的方法。对于远端细小分支血管内的血栓，较少剂量的依替巴肽即可获得较高的即刻血栓溶解率；若动脉推注后仅使部分血栓再通，术后维持静脉输注是必要的。谨慎的剂量增加方法可降低出血并发症发生率，提高血管再通率，改善临床预后。