急性缺血性脑卒中的中西医研究进展

解兰琴 韩冠先

脑血管病具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点,已成为中国居民第一位死亡原因,严重影响人类的身心健康和生活质量。其中急性缺血性脑卒中占脑卒中总群体的69.6%,为最常见的卒中类型,本病属于中医“中风”范畴。

1 中医学对本病的认识与研究现状

1.1 中风病名 中风病是由于气血逆乱,产生风火痰瘀,导致脑脉瘀阻,临床以猝然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、舌謇语涩、偏身麻木为主症的一种常见病和多发病。因其起病急骤、变化多端,与风“善行而数变”的特征类似,故称为中风[1]。古代文献中所述中风,有广义中风和狭义中风,本文探讨为狭义中风。在《黄帝内经》中无中风的病名,但有较详细的有关中风的阐述,卒中意识障碍者称为仆击、大厥、薄厥；半身不遂者有偏枯、偏风、偏身不用等病名。东汉·张仲景在《金匮要略》中提出的“中风”之名,可认为是狭义“中风”的最早出处。其阐述如下：“夫风之为病,当半身不遂,或但臂不遂者,此为痹。脉微而数,中风使然”[2]。清末医家张锡纯受到西方医学的影响,所著《医学衷中参西录》中记载：“对于内中风一证,……令人猝倒僵仆,如风状。……若气之上厥”[3]。其中所描述的“脑部贫血”证,与现代医学所称的“缺血性脑卒中”的病理机制认识相吻合[4]。

1.2 病因病机 唐宋以前以“外风”学说为主,东汉·张仲景认为“络脉空虚”,风邪入中是本病发生的主因。唐宋以后,突出以“内风”立论。李东垣认为“中风者,非外来风邪,乃本气自病也”；朱丹溪认为中风由于“湿土生痰,痰生热,热生风也”；叶天士始明确以“内风”立论,认为“精血耗衰,水不涵木……肝阳偏亢,内风时起”；王清任认为“中风半身不遂、口眼歪斜、语言艰涩、口角流涎”是由于“气亏血瘀”所致。周仲瑛[1]认为中风病的基本病机为阴阳失调,气血逆乱,直冲犯脑。中风病病理基础为肝肾阴虚,病理因素有风、火、痰、瘀、气。病理性质多属本虚标实。肝肾阴虚,气血衰少为致病之本,风、火、痰、瘀、气为发病之标,两者可互为因果。王建伟等[5]认为气血亏虚是其本源；气血亏虚可产生痰、瘀等病理产物,进一步可加重疾病进程；气血逆乱是其发病直接枢机；气血失常,脑神失守是中风病病情加重的关键环节。田同良等人[6]认为,中风病病理性质属本虚标实,气虚、阴血亏虚为本,标则以瘀血、肝风为主,涉及热、痰、湿、水、外风、气滞。基本病机为肝肾阴血亏虚,阴虚阳亢,水湿瘀热互阻,风痰上扰,肝风内动。

1.3 辨病期及证候分型

1.3.1 辨病期 根据病程长短,将中风分为急性期、恢复期和后遗症期。急性期为两周以内,中脏腑可至1个月,恢复期指发病两周后或1个月至半年内,后遗症期指发病半年以上[1]。

1.3.2 辨中经络、中脏腑 东汉·张仲景认为“邪在于络,肌肤不仁；邪在于经,即重不胜；邪入于腑,即不识人；邪入于脏,舌即难言,口吐涎”。两者都可有半身不遂、口眼歪斜、言语不利,但中经络者意识清楚而中脏腑则昏不知人,或神志昏迷,以是否有意识障碍为两者的鉴别要点。缺血性卒中以中风中经络者多见[1]。

1.3.3 证候分型 周仲瑛[1]认为中风急性期中经络者证型有风痰入络证、风阳上扰证、阴虚风动证；中脏腑闭证有痰热腑实证、痰火瘀闭证、痰浊闭阻证,中脏腑脱证为阴竭阳亡证。恢复期以风痰瘀阻证、气虚络瘀证、肝肾亏虚证为多见。罗士针[7]研究发现缺血性卒中急性期单一证型以血瘀、痰湿、内风为最多见,复合证型以气虚痰瘀、风痰瘀阻、痰瘀阻络最多见,其次为气虚血瘀,肝肾亏虚,痰瘀阻络,痰热瘀阻,以上证型占全部缺血性卒中(中风中经络)急性期的90.52%。毛文晴等[8]认为急性脑梗死瘀热证在所有中医证型中所占比例最高,为急性脑梗死发病高危证型。其次为风证、血瘀证、火热证。李柱等人[9]认为急性缺血性中风患者中,风痰瘀阻型是其主要中医证候。黄燕等[10]谈到血瘀证是中风病最基本的证候要素,痰是津液代谢失常产生的一种物质,“血不利则为水”,水湿不化,聚而成痰,痰饮阻塞脉道,血行更加不利,终致痰瘀互结。

1.4 治疗

1.4.1 中药汤剂疗法 在治疗上唐宋以前主要以疏风散邪,扶助正气为法。唐宋以后,清代叶天士提出滋液息风,补阴潜阳以及开闭、固脱等法；王清任以补阳还五汤为主方,中风急性期适当增加祛风药物,“服四、五剂后去之”,黄芪量因人因时调量,“用一、二两,以后渐加至四两,至微效时……两剂服五、六日,每日仍服一剂”。周仲瑛[1]认为中风急性期治疗中经络一般以平肝息风,化痰通络为宜；中腑宜通腑泄热；中脏之闭证宜息风清火,豁痰开窍；脱证宜救阴回阳固脱。江颖等[11]认为活血化瘀是治疗缺血性脑卒中的主线,早期介入活血化瘀是治疗之根本,寓养于破,寓祛于养。乔树真等[12]认为虽然脑卒中在急性期以痰淤阻络证、痰热腑实证、气虚血瘀证、阴虚阳亢证等证较为常见,但在治疗时以上几种证型均应辅以活血化瘀通络治则。杨任民[13]将缺血性脑卒中急性期分为气虚血瘀症、风痰上扰症、痰热腑实症、阴虚风动症、痰浊上泛症、元气亏虚症6个症型,分别以补阳还五汤加减,大秦艽汤加减,牛黄丸、承气汤等方加减,大定风珠、地黄丸等方辨证加减,半夏白术天麻汤辨证加减,地黄饮子辨证加减治疗。

1.4.2 中药注射剂的应用 血塞通注射液是由中

药三七提取而成,其有效成分是三七总皂苷。现代药理研究显示：三七皂苷可以减轻线粒体损伤,抑制细胞内钙超载,抑制细胞凋亡,改善脑组织能量代谢,清除自由基,抑制缺血脑组织的炎症反应,保护血脑屏障,减轻脑水肿。代先坤等[14]观察丹参川芎嗪注射液联合血塞通注射液治疗急性脑梗死的疗效,观察结果总有效率为95.24%。朱社华[15]研究发现急性脑梗死患者采用血塞通注射液与丹红注射液治疗,疗效基本相似,但血塞通注射液价格较为经济实用,性能稳定。

银杏叶提取物主要含黄酮苷和银杏叶内酯等,现代药理研究显示银杏叶提取物具有抑制血小板活化因子(PAF)、清除自由基和抗氧化作用,可缓解脑缺血缺氧、减轻脑水肿,抗血小板聚集[16]。魏丹等[17]研究发现银杏叶提取物注射液联合脑苷肌肽注射液治疗急性脑梗死可改善机体细胞因子水平和血液流变学指标,有利于神经功能恢复。

2 现代医学对急性缺血性脑卒中的认识与研究现状

2.1 流行病学与病因病机研究

2.1.1 急性缺血性脑卒中的流行病学现状 缺血性脑卒中又称脑梗死,是各种原因导致局部脑组织脑血流突然中断,进而致使局部脑组织因缺血、缺氧而坏死,之后出现相应的神经功能缺损症状[18]。缺血性脑卒中是最常见的卒中类型。孙海欣等[19]在2013年所做的中国60万人群脑血管病流行病学抽样调查报告显示：脑卒中患病率为1 287.3/10 万,发病率为274.4/10 万,死亡率为126.4/10万。其中,缺血性脑卒中占脑卒中总群体的69.6%,由此可见,缺血性脑卒中是目前脑血管病中最普遍的类型。关于缺血性脑卒中急性期的时间划分尚不统一,一般是指发病后2周内,轻型缺血性脑卒中的急性期是指发病后1周内,重型缺血性脑卒中的急性期是指发病后1个月内[20]。急性缺血性脑卒中致死率及致残率亦较高,我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1 年病死率为14.4%～15.4%,致死/残疾率33.4%～33.8%[21-22]。

2.1.2 缺血性脑卒中的病因 缺血性脑卒中的病因有动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉疾病、血管相关性疾病、感染性疾病、遗传性疾病、血液系统疾病、血管炎等。另有部分缺血性脑卒中的病因不明,为隐源性,包括未发现能解释本次卒中的病因、发现多病因但未能确定是哪一种与该次卒中有关、未发现确定病因三种情况。颈部或颅底大动脉粥样硬化是脑梗死首要病因。

2.1.3 缺血性脑卒中的病理生理机制及卒中后脑水肿 脑血流有储备机制,当血管狭窄程度较轻时,血流储备作用能够保证脑血流量维持在相对正常水平；当血管狭窄到一定程度或者突发血管闭塞,血流储备失代偿,脑血流明显下降,脑组织缺血、缺氧。研究发现完全阻断脑组织血流30 s即可发生脑代谢改变,1 min后缺血脑组织神经元功能活动停止,脑组织动脉闭塞缺血超过5 min即可发生脑梗死[18]。

脑水肿是脑梗死的常见并发症,脑梗死后脑水肿是加重脑组织损伤的重要因素[23-24］。脑水肿根据发生机制不同可分为细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿两个基本类型。一般认为,缺血性脑水肿属混合性水肿。在脑缺血发生数分钟后,脑缺血区毛细血管内皮细胞及其周围的胶质细胞即开始肿胀。持续肿胀引起血脑屏障(BBB)破坏、毛细血管通透性增加,此时即由细胞毒性脑水肿过渡到血管源性脑水肿。由于胶质细胞和神经细胞受破坏,坏死后的分解产物又可引起缺血区渗透性增高,水肿液随渗透压梯度与流体静压差向脑实质的神经纤维及毛细血管周围间隙扩散,使脑水肿及后继的颅内高压进一步加重[25]。

21世纪初期提出了神经血管单元(NVU)这一概念[26],NVU的核心结构由BBB组成。BBB主要是由微血管壁(包括微血管内皮细胞、内皮细胞间的紧密连接及基底膜)及星形胶质细胞的足突、周细胞组成[27]。NVU这一概念的提出使人们认识到脑组织的损伤是由神经元及其余各单元组成成分之间的相互作用共同造成的[28]。NVU的病理生理改变在中枢神经系统疾病中是最常见的,其病理生理改变的典型特征是脑组织缺血后造成组织缺氧,进而引发一系列炎症反应以及NVU各组成成分间的相互作用,以上几种因素最终导致缺血部位脑组织神经元功能障碍及损伤,BBB通透性增加以及脑水肿。

2.2 治疗 急性缺血性脑卒中的急性期特异性治疗包括改善脑血循环、他汀药物及神经保护等。

2.2.1 改善脑血循环

2.2.1.1 静脉溶栓 静脉溶栓是目前最主要恢复血流措施,我国目前使用的主要溶栓药是重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶,现认为有效挽救半暗带组织时间窗为4.5 h 内或6 h 内。NINDS试验结果显示,3 h内rt-PA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于安慰剂对照组,但症状性颅内出血发生率治疗组高于对照组[29]。rt-PA溶栓治疗存在出血及引起呼吸道梗阻的风险。尿激酶静脉溶栓的适应证、禁忌证及相对禁忌证有待进一步研究。

2.2.1.2 血管内介入治疗 包括血管内机械取栓、动脉溶栓、血管成形术。血管内机械取栓是近年急性缺血性脑卒中治疗最重要的进展,可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中患者预后。动脉溶栓理论上血管再通率应高于静脉溶栓,并且可以使出血风险降低。然而2010年发表的动脉溶栓系统评价结果提示动脉溶栓的确可提高再通率和改善结局,但却增加颅内出血[30]。血管成形术有助于改善脑血流灌注,但临床安全性与有效性尚不明确。

2.2.1.3 抗血小板 阿司匹林能显著降低随访期末的病死率或残疾率,但可轻度增加症状性颅内出血的风险。发病后24 h内联合使用氯吡格雷和阿司匹林21 d可减少轻型卒中(NIHSS评分＜3分)患者90 d内缺血性卒中复发率,发病后12 h内使用联合氯吡格雷和阿司匹林并维持90 d增加出血的风险。

2.2.1.4 抗凝 Cochrane系统评价纳入24个随机对照试验,其分析结果显示抗凝药治疗不能降低随访期末病死率[31]。

2.2.1.5 降纤 降纤制剂可显著降低血浆纤维蛋白原,但可增加颅外出血的风险及病死率。

2.2.1.6 扩容 对大多数缺血性脑卒中患者,不推荐扩容治疗。

2.2.2 他汀药物 他汀药物可改善急性缺血性脑卒中患者预后,但还有待开展高质量随机对照研究进一步证实。

2.2.3 神经保护 理论上,神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后,但临床上研究结论尚不一致,疗效有待进一步证实。

2.2.4 高压氧和亚低温 高压氧和亚低温的疗效和安全性还有待进一步证实。

2.2.5 传统医药 中成药：一项研究中成药(MLC601/NeuroAiD)的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(CHIMES)亚组分析提示在卒中48 h后接受治疗的患者有获益趋势[32]。

2.2.6 急性期并发脑水肿的预防与处理 脑水肿是急性重症缺血性脑卒中的常见并发症。甘露醇和高张盐水可明显减轻脑水肿、降低颅内压,减少脑疝的发生风险,对于经药物治疗病情仍加重且伴有意识水平降低的患者,可考虑行减压术,但需综合考虑患者机体状况,60岁以上患者手术减压虽可降低死亡和严重残疾,但并未显著改善患者的独立生活能力。

3 小结

中医在中风急性期的治疗大多以活血化瘀,化痰通络为法,但较少有针对血瘀将成、尚未生痰这一紧要时期的治疗立法及方药,血不利则为水,水停为饮,饮聚成痰,痰性胶黏,痰瘀交结,则难去之。故若在血瘀将成,尚未生痰之前以活血化瘀利水之方药治之,则血畅水消,痰饮无由生,病邪易解。西医在治疗缺血性脑卒中急性期的治疗有改善脑血循环、他汀药物、神经保护及对症处理等治疗,但或为存在较大风险,或为缺乏明显获益,虽提出了NVU这一概念,但其治疗仍是缺乏整体性,且对脑水肿等并发症的治疗存在滞后性,对脑水肿形成根源的治疗过于片面单一,缺乏整体性,有待于进一步研究。