补体系统与肿瘤免疫关系的研究进展

张立营 赵权

补体是一组存在于人和动物体液中及细胞表面,经活化后具有生物活性,可介导免疫和炎症反应的蛋白,也称为补体系统,补体系统由近40种成分组成,多数组分为糖蛋白,包括：固有成分13种,C1q、C1r、C1s、C2～C9、D因子及B因子；调节蛋白10种；补体受体10种等,在1890年由比利时医生J.Bordet发现,1894他进一步通过细菌抗血清实验证实补体的存在。补体系统识别威胁之后,可以激活机体的免疫反应、靶细胞的调理素反应机制以及补体的直接杀伤作用。传统观点认为,补体的这种作用能抑制肿瘤的生长[1-2]。近年来,随着肿瘤免疫治疗的不断发展,补体系统在肿瘤免疫中的作用开始被重视。新近有研究发现,补体可通过改变肿瘤微环境促进肿瘤生长,这一进展使研究者们重新审视炎症微环境对肿瘤发生与发展的影响[2-4]。本文对补体活化与肿瘤免疫监视、免疫逃逸的相关研究进展进行了综述,旨在为抗肿瘤免疫治疗提供新的策略。

1 补体对肿瘤的免疫监视效应

大量研究证明,补体系统在抗体介导的对肿瘤杀伤作用中发挥着辅助作用[5]。细胞恶变过程中,许多与肿瘤发生相关的基因和表型的变化改变了细胞膜的形态和成分,细胞膜成分的改变如细胞膜糖基化的改变、膜磷脂代谢的异常等引起了补体对肿瘤细胞的识别。虽然目前没有确切的证据证明存在补体介导的肿瘤免疫监视效应,但一些研究支持补体具有识别恶性肿瘤细胞的能力。在非小细胞肺癌患者的血清中,C5a水平显著升高,提示C5a可能由肿瘤组织产生随后进入血液循环。在小鼠乳腺癌移植瘤模型中,研究人员发现移植瘤局部出现了补体活化,若敲除该模型小鼠补体C3的基因,移植瘤的生长速度和转移率均明显上升。卵巢癌患者腹水中的C3a和可溶性C5b-9水平也有异常升高[6-7]。以上研究均支持补体系统对肿瘤的免疫监视效应。然而,补体对肿瘤细胞的识别以及补体活化的机制尚未明确。

补体也可通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合,形成复合物而激活补体经典途径,形成MAC对肿瘤细胞发挥裂解效应,即补体依赖性细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity,CDC)作用。既往研究认为[8-9],宫颈癌、甲状腺乳头状癌、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是通过经典途径激活补体系统的,而原始淋巴细胞系、多发性骨髓瘤则通过旁路途径激活补体系统。肺癌细胞系在没有外源补体成分存在的情况下同样可以产生C5a,表明除了补体激活的传统途径之外,肿瘤细胞可能也通过其他的途径激活补体[10-11]。

2 补体激活促进肿瘤发生

随着近年来各项研究的展开,越来越多的证据似乎支持着与上述相反的观点：补体不仅没有起到抑制肿瘤的作用,反而促进了肿瘤的发展。

2.1 补体成分促进肿瘤生长 在小鼠黑色素瘤模型中,Janelle等[12]发现补体C3耗竭使补体活化受到短暂抑制时,T淋巴细胞激活,细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤效应明显增强,提示补体可减弱细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性。补体系统的另一类重要成分补体调节蛋白 (complement regulatory proteins,CRP)在肿瘤逃避免疫攻击中也起到了重要作用。近期研究发现CRP在多种肿瘤细胞表面高表达,可抑制补体对肿瘤细胞的溶解作用,帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击,促进肿瘤生长[13-14]。

2.2 补体促进肿瘤血管形成 血管生成对恶性实体肿瘤的生长、转移乃至预后都有着极其重要的意义。新生血管的形成和肿瘤的侵袭性直接相关。补体可直接或间接参与血管形成。有研究发现[15-16],C3a和C5a可刺激视网膜色素上皮和脉络膜细胞分泌VEGF,且具有剂量依赖性。最近的研究发现[17-18],C1q在结肠癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的血管中均有表达,而且在黑色素瘤小鼠模型中,C1q的缺失可以减少肿瘤血管生成,抑制肿瘤的生长。这些研究均证实补体可改善内皮细胞功能并促进VEGF的表达,进而促进肿瘤血管生成。多数学者认为,新生血管的结构特点使恶性肿瘤组织发生远处转移成为可能。因此,恶性实体肿瘤中新生血管的定量被认为是一种重要的独立的预后标志[19-20]。

2.3 补体促进肿瘤细胞的浸润和转移 恶性肿瘤细胞具有向周围组织侵袭和向远处组织转移的能力,即浸润和转移,这是恶性肿瘤和良性肿瘤最重要的区别[21-22]。恶性肿瘤发生转移的一个主要机制为细胞由上皮表型向间充质的衍变,也被称为上皮－间充质转化(epithelial-tomesenchymal transition,EMT)。恶变的细胞通过EMT机制,增加了肿瘤细胞的局部浸润能力,使其更加容易进入肿瘤血管、随血流运输、侵出肿瘤血管,最终形成转移。补体蛋白参与了这一浸润和转移过程,补体激活也可以诱导肿瘤细胞基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的MMP-2 和MMP-9的释放和激活,从而促进肿瘤细胞的浸润和转移[23-24]。

3 总结

补体在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用,但这种作用具有两面性,是抑瘤还是促瘤、决定因素是什么、是否在特定条件下会出现特定的效果,这些问题依然值得进一步探讨。但是,现在有关补体的研究还并不全面,利用补体进行相关肿瘤的早期判断和预后机制还并不完善。有关研究人员虽然发现了很多在肿瘤内特异性表达的炎症因子,但是相应的治疗手段也并不全面。相信随着补体系统和肿瘤之间作用机制的深入研究,补体在肿瘤诊断中的价值将被不断发掘。