33例141次奥马珠单抗治疗后不良反应回顾性研究

徐艳华，王菁兰，王怡玮，郭胤仕

近年来，经批准应用于临床的生物制剂数量迅速增加，已成为众多患者治疗炎症性疾病、免疫性疾病和恶性肿瘤的重要选择。奥马珠单抗(茁乐®)是采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的高度人源化单克隆抗体，给药途径为皮下注射。2003年奥马珠单抗(Omalizumab)首次被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于过敏性哮喘，2014年又被批准用于慢性荨麻疹的治疗。2018年在中国内地上市，临床应用尚属起步阶段，其不良反应等安全性问题广受临床关注，但相关研究报道尚少。本文回顾性分析自奥马珠单抗国内上市后，因过敏性疾病在本科接受注射治疗者出现速发型及迟发型不良反应的情况，对其安全性进行初步分析，以期为今后临床广泛应用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集上海交通大学医学院附属仁济医院过敏科2018年5月1日至2019年7月31日因过敏性疾病进行奥马珠单抗注射治疗的患者共33例。其中主要诊断为过敏性哮喘者28例(单纯过敏性哮喘7例，伴过敏性鼻炎者15例，同时伴过敏性鼻炎及慢性荨麻疹者6例),纳入“过敏性哮喘组”;主要诊断为单纯慢性荨麻疹者5例，纳入“慢性荨麻疹组”。诊断标准符合全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)[1]、过敏性鼻炎[2]及荨麻疹指南[3]，过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患者总IgE(Uni-CAP)检测>60 kUA/L；或总IgE<60，但>30 kUA/L且至少1项常见吸入性变应原sIgE阳性大于2级(≥0.70 kUA/L)。

1.2 治疗方法

哮喘患者按照其血清总IgE水平及患者体重，依据说明书[4]及2018版中国荨麻疹诊疗指南[5]推荐计算奥马珠单抗注射剂量，每次注射150～600 mg，每2周或4周皮下注射治疗。累计注射奥马珠单抗共141次，均选择药品说明书推荐注射部位上臂外侧皮下注射，剂量>150 mg者按每150毫克选择一个注射部位进行多部位注射。注射前后均监测生命体征及呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)。前3剂注射后观察2 h，后续剂量观察30 min。

1.3 不良反应评价

依据Picard等[6]参考国际药物过敏共识[7]提出的标准，按照单克隆抗体使用后发生不良反应的时间分为速发型(给药一小时内发生)或迟发型(给药一小时后发生)。速发型反应再根据其严重程度分为轻度(症状仅限于皮肤或仅累及单个脏器或系统且程度较轻)、中度(症状累及至少2个脏器或系统但血压和氧饱和度无明显下降)和重度[症状累及至少2个脏器或系统且出现明显血压下降(收缩压≤90 mmHg和/或晕厥)和/或氧饱和度≤92%][8]。此外，参考欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EEAACI)推荐的变应原免疫治疗的不良反应分级及治疗指南，根据症状累及范围分为局部反应(注射局部的不良反应，包括风团、红晕、硬结、皮疹、瘙痒等)及全身反应(注射局部以外的任何症状)[9]。

2 结果

2.1 患者基本情况

患者共33例，其中男18例(54.55%)，女15例(45.45%);年龄7～68岁，中位年龄27岁;累计注射奥马珠单抗共141次，其中男性91次(64.54%)，女性50次(35.46%);共接受注射150 mg剂量52次(36.88%)，300 mg剂量37次(26.24%)，450 mg剂量38次(26.95%)，600 mg剂量14次(9.93%)。

2.2 不良反应发生情况

2.2.1 不同性别患者奥马珠单抗不良反应发生情况:共累计10例(10/33，30.3%)患者发生不良反应14次(14/141，9.93%)，其中男性3例患者共发生3次(3/91，3.30%)，女性7例患者共发生11次(11/50，22.00%)，男性与女性接受治疗后发生不良反应比例有差异(P=0.001)，女性高于男性。

2.2.2 不同时相、不同累及范围不良反应发生情况：轻度速发型不良反应8次(8/141，5.67%)，其中局部反应3次，表现为局部风团、皮温升高；全身反应5次，4例表现为非特异性头晕、乏力、嗜睡，其中1例为心脏早搏，但后续治疗未再出现，密切观察后均自行缓解。中度速发型不良反应1次，表现为头晕、乏力伴有冷汗但心率、血压等生命体征正常，未再继续治疗；未有重度速发型不良反应发生。迟发型不良反应者均为女性，共3例患者累计发生5次(5/141，3.55%)，其中3次为同一患者，表现为迟发型注射部位局部皮疹伴色素沉着，外用激素类药膏后一周消退；另2例患者均为迟发型全身多发性荨麻疹，1例口服抗组胺药后缓解，1例静脉激素治疗一周后消退。

2.2.3 不同诊断患者不良反应发生情况：主要诊断为“过敏性哮喘”患者28例，出现不良反应9例(9/28,32.14%)；主要诊断为“慢性荨麻疹”患者5例，出现不良反应者1例(1/5,20.00%)，两组不良反应发生率比较无明显差异(P>0.05)。

2.2.4 不同剂量组患者不良反应发生情况：将奥马珠单抗150及300 mg归为低剂量组(每单侧上臂接受至多1次皮下注射)，450、600 mg归为高剂量组(双侧上臂各接受至少1次皮下注射)。低剂量组不良反应发生次数为8次(8/89，8.99%)，高剂量组不良反应发生次数为6次(6/52,11.54%)，两组不良反应发生率比较无明显差异(χ2=0.239，P>0.05)。

3 讨论

奥马珠单抗(茁乐®)是采用基因重组技术以中国仓鼠卵巢细胞生产的高度人源化单克隆抗体，可抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力IgE受体(FcεRI)的结合，降低可导致过敏级联反应的游离IgE水平，同时还能导致嗜碱性粒细胞、肥大细胞上FcεRI受体的显著下降，使引起过敏反应的释放介质水平降低，减轻过敏反应[5]。

随着时间的推移及技术的进步，单克隆抗体的人源化程度发生了显著变化。随着单克隆抗体从鼠源单克隆抗体逐渐演变为人源化，甚至完全人源化，其免疫原性因所含外来抗原的减少而降低，针对生物制剂的超敏反应发生率亦随之减少[9]。奥马珠单抗是一种重组高度人源化单克隆抗IgE抗体，Corren等[10]对奥马珠单抗的一期、二期和三期研究(涉及7 500多例哮喘、鼻炎或相关疾病患者)的数据进行汇总分析，评估奥马珠单抗的临床安全性。在随访长达4年后，奥马珠单抗仍表现出良好的安全性及耐受性，治疗组及安慰剂组不良反应发生率相仿的研究占总数的80%，且严重程度多为轻中度。在所有对照研究人群中，奥马珠单抗治疗组出现任何类型皮疹，包括瘙痒的发生率为6.9%，对照组为5.3%。荨麻疹发生率较低，奥马珠单抗组和对照组均为 1.3%。在所有对照研究人群中，其他提示超敏反应的不良事件的发生率分别为4.2%(奥马珠单抗治疗组)和4.7%(对照组)。研究者报告的严重过敏反应发生率非常低(奥马珠单抗0.14%，对照组0.07%)。在任何治疗组中没有血清病或血清病样综合征的不良反应报告，并且在接受奥马珠单抗治疗的患者中均未测得抗奥马珠单抗的抗体。

Rodrigo等[11]Meta分析结果提示，奥马珠单抗作为儿童和成人哮喘患者激素附加治疗安全性比较中，其超敏反应,包括严重过敏反应的发生率均较低。奥马珠单抗治疗组(1.3%)和安慰剂治疗组(1.5%)，因不良事件而退出治疗的人数无明显差异，两组间报告任何不良反应的患者数量相似；奥马珠单抗组(5.0%)疑似与治疗相关的不良反应的总发生率高于安慰剂组(3.2%)，作者考虑主要是因为与安慰剂组相比，奥马珠单抗组注射部位反应(红斑、瘙痒、肿胀、疼痛或硬结)的发生率增加。针对于慢性荨麻疹的治疗，Giménez-Arnau[12]发表于2017年的专家述评认为，奥马珠单抗通常耐受性良好，不良反应报告与已知的过敏性哮喘患者接受治疗的一致。本研究显示奥马珠单抗总体不良反应发生率9.93%，因不良反应结束奥马珠单抗治疗者仅1例(1/33,3.03%)；速发型反应以轻度为主(8/9，88.89%)，与文献报道相似。本研究中观察到1例心脏早搏不良反应，但后续治疗后未再出现。奥马珠单抗治疗后出现心脏早搏不良反应者较为少见，Rodrigo等[11]的系统回顾中亦发现4例心血管不良反应(心绞痛、快速心律失常和心房颤动)，但均在安慰剂组，因此并没有依据表明心血管风险增加。本研究中1例心血管系统症状患者考虑为偶合反应可能性大。

本研究未观察到奥马珠单抗治疗后严重过敏反应的发生。2007年美国过敏、哮喘和免疫学学会(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology)和美国过敏、哮喘和免疫学学院执行委员会(American College of Allergy, Asthma and ImmunologyExecutive)专门成立了奥马珠单抗联合工作组(Omalizumab Joint TaskForce，OJTF)，专门负责检查奥马珠单抗严重过敏反应及类严重过敏反应的临床试验和上市后监测数据[13]。联合工作组使用Sampson等[14]提出的严重过敏反应(anaphylaxis)的定义，调查后得出结论，在2003年6月1日至2005年12月31日期间，有35例患者发生了41次与奥马珠单抗给药有关的严重过敏反应。在同一时期接受奥马珠单抗治疗的39 510例患者中，严重过敏反应报告率为0.09%，不到相近时段FDA报告的发生率(0.2%)的一半，且没有需要插管的死亡或呼吸衰竭报告。其中78%的反应发生在奥马珠单抗前3个剂量内，44%的反应发生在给药后1 h以上，有些甚至发生在12 h以上[13]。

关于奥马珠单抗严重过敏反应的类型，在Limb等[15]确定的124例报告中发现，严重过敏反应的发作时间变化很大，从数分钟到数天不等。约1/3的病例(n=43)在给药30 min内发生，另1/3发生在30 min到6 h之间，其余(n=33)在给药后超过6 h出现，5%的病例(n= 6)超过24 h。7例患者在第四剂或更后续剂量出现症状，且出现时间延迟至注射后2 h或更长时间。因严重过敏反应通常被认为是一种对药物的全身反应，发生迅速，在某些情况下，可观察到双相反应，第二相症状通常在最初事件发生后8 h内出现。这124例奥马珠单抗诱发的严重过敏反应的延迟发作，与经典的过敏反应模式略有不同。其病理生理过程仍不清楚，可能有多种机制。药代动力学特征或许可以解释症状延迟发作的原因。奥马珠单抗作为皮下注射给药，直到7至8 d后才达到峰值血清浓度。此外，奥马珠单抗作为冻干粉末提供，通常需要15到20 min溶解，形成黏性溶液，不完全的溶解可能影响吸收并导致延迟反应[15]。故也有学者认为该类迟发型的严重过敏反应仍应当归于速发型超敏反应中[6]。

本文3例迟发型不良反应的患者中，2例为注射后4～5 h后出现全身泛发性荨麻疹，其中1例因该不良反应未再继续治疗，根据以上文献理论，尽管按症状发生时间将其归于迟发型反应，但不排除发生机制与速发型不良反应相关。

奥马珠单抗由5%的小鼠多肽组成，理论上仍然存在出现针对小鼠序列发生IgE介导的速发型超敏反应的可能。然而目前奥马珠单抗引起速发型超敏反应的机制并不完全清楚。经典的IgE介导的超敏反应症状可从单纯的皮肤症状到严重过敏反应出现过敏性休克，通常发生在至少一次给药后，因为必须在反应发生前先进行致敏[16-17]。在超敏反应发生时测定血清类胰蛋白酶水平升高表明肥大细胞脱颗粒，也可提示IgE介导的反应的可能性[18]。

此外，本研究观察到女性不良反应发生率高于男性，但既往文献中鲜有根据性别进行统计学分析，推测不良反应可能不存在性别差异。本研究观察到的性别差异可能与纳入例数较少造成的偏差有关。

综上所述，不论是过敏性哮喘或是慢性荨麻疹患者，接受奥马珠单抗治疗时严重过敏反应发生率低，速发型不良反应以轻度为主，安全性较高。但仍需要更长时间的临床观察及更大的样本量全面评估奥马珠单抗的长期安全性，尤其是在国内。