IgG4相关性疾病复发的危险因素

罗 璇，彭 钰，费允云

IgG4 相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一种慢性纤维炎性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大为主要临床表现，可累及全身多种器官，伴或不伴血清IgG4水平升高。目前糖皮质激素为IgG4-RD的一线治疗药物，大部分患者的治疗反应颇佳，可以在短期内实现疾病缓解，但部分患者在随访期间易出现病情复发。因此，研究疾病复发的危险因素，为高复发风险的IgG4-RD患者寻找最佳治疗方案尤为重要。下面从流行病学，器官受累，血清学改变和治疗方案等方面阐述IgG4-RD疾病复发的危险因素。

1 流行病学特点

IgG4-RD可累及各年龄段的人群，以中老年男性居多[1]。Yamamoto等[2]发现男性和年轻患者更容易出现疾病复发，北京协和医院研究证实性别是IgG4-RD复发的危险因素，男性复发风险约为女性的3.14倍[3]。

2 器官受累

IgG4-RD几乎影响所有器官，尤其是脑膜、眼眶(眼外肌和球后肿块)、泪腺、唾液腺、甲状腺、胰腺、胆管、肺、肾脏、主动脉和腹膜后。有研究认为受累器官数量可能与疾病复发风险呈正相关，受累器官越多，复发风险越大，北京协和医院研究发现受累器官数量大于4个的IgG4-RD患者复发风险更高[4-8]。特定器官受累与疾病复发风险之间的关系目前仍存在争议，有研究认为疾病复发与受累器官类型无关[5-6, 9-10]，也有研究指出近端胆管受累[11]、泪腺受累[12]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)[2]、血管损害[13]、硬化性胆管炎或腹膜后纤维化[14]的患者更易复发。其中AIP患者若出现黄疸，弥漫性胰腺肿胀或并发十二指肠乳头炎时疾病复发风险增大[15]。IgG4相关性眶周疾病和AIP患者的病程越长，复发风险越高[14, 16-17]。

3 血清学改变

有研究指出，血清IgG4水平与疾病复发有关，初始血清IgG4水平较高的患者在激素减量时更易复发[5-7, 9, 17]，治疗期间血清IgG4水平再次升高可能与病情波动有关，是疾病复发的危险因素[7]。部分IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒细胞数量和血清IgE升高，病初血清IgE水平较高者复发风险增加，疾病复发时，可检测到部分患者血清IgE和嗜酸性粒细胞水平再次升高[9,18 ]。血清IgA、IgM水平较低，血清IgG4/IgG比值较高的患者复发的风险增高[2,7,19]。此外，外周血可溶性IL-2受体(soluble IL-2 receptor，sIL-R)可反映T细胞活化情况，检测IgG4-RD患者血清sIL-2R水平，发现其与疾病活动、受累器官数量存在明显的正相关，经治疗后血清sIL-2R水平明显下降，当sIL-2R 再次升高时部分患者出现病情复发[19]。

对IgG4-RD发病机制的研究结果提示免疫细胞在IgG4-RD的发生发展中发挥重要作用。浆母细胞起源于B细胞谱系，是活化的B细胞和浆细胞之间的过渡阶段[20]，参与疾病的发生发展，浆母细胞变化与疾病活动度和血清IgG4 水平呈正相关，因此有研究认为浆母细胞升高可能是疾病复发的危险因素[21-22]。滤泡辅助性T(Tfh)细胞可与B细胞发挥协同作用，在抗体产生、抗体类别转换、抗体亲和力成熟、浆母细胞和浆细胞生成中起主要作用，可能与IgG4-RD发生发展有关[23]。其中，Tfh2在 IgG4-RD患者外周血中明显增加，且与病情活动相关[24]。有研究发现，复发患者外周血记忆B细胞数量明显增加，猜测记忆B细胞的升高可能是疾病复发的危险因素，此外使用标准糖皮质激素方案治疗6个月后，外周血记忆B细胞数量可作为独立预测疾病复发风险的工具[25]。

4 治疗方案

目前糖皮质激素仍是IgG4-RD一线治疗药物，绝大多数IgG4-RD 患者糖皮质激素治疗的疗效好, 特别是早期、初治患者，但部分患者在糖皮质激素减量期间或停用后容易复发。研究发现糖皮质激素初始剂量、减药周期和维持剂量均与病情复发有关。采用泼尼松初始剂量<0.39 mg/(kg·d)或>0.7 mg/(kg·d)方案治疗的患者比采用泼尼松0.4～0.69 mg/(kg·d)方案的患者复发风险更高，且减药期间采用激素快速减量(泼尼松>0.4 mg/d)方案的患者复发风险更高[26]。复发患者的糖皮质激素维持剂量(6.46±2.48)mg/d低于未复发患者的糖皮质激素维持剂量(8.16±1.91)mg/d，表明低维持剂量的糖皮质激素可能是IgG4-RD复发的危险因素[6]。北京协和医院研究报道，单用糖皮质激素维持治疗的患者复发率明显高于激素联合小剂量免疫抑制剂治疗者[5-6]。经诱导缓解治疗失败或治疗过程中有多次复发经历的IgG4-RD患者，日后有更高的复发风险[12]。

上述复发危险因素越多，复发概率越高，有研究认为具有3种以上危险因素的患者，疾病复发率约为71.4%，因此在存在高危因素但尚未出现复发征象的患者可相应增加药物预防复发[8,12]。

IgG4-RD复发危险因素复杂多样，且存在个体差异，但目前仍缺少IgG4-RD复发危险因素的大规模多中心临床研究。临床医生在评估病情时应评估患者复发风险，对高复发风险患者应制定合理治疗方案并定期随访。