IgG4相关性疾病生物标志物

彭 钰，罗 璇，费允云

IgG4相关性疾病(Ig4-related disease，IgG4-RD)是一种新发现的病因未明由免疫介导的炎症伴纤维化疾病，可以累及全身多个组织器官，以IgG4阳性浆细胞浸润，受累组织器官肿胀、硬化，血清IgG4水平升高为主要特征，常累及的组织器官包括眶周组织、泪腺、唾液腺、胰腺、胆道、淋巴结、肺、肾、皮肤及腹膜后组织等[1-2]。

目前临床上IgG4-RD较常用的标志包括IgG4-RD RI(responder index)评分，血清IgG4水平，组织IgG4阳性浆细胞水平等在一定程度上反应疾病的预后，但并不全面。本文旨在全面总结目前国内外报道的关于IgG4-RD生物标志物的研究，以便更好地了解、控制该病。

1 血清IgG4水平

IgG4-RD绝大部分患者血清IgG4水平升高，血清IgG4水平与疾病严重程度、受累器官数及RI评分存在相关性[3]。对于基线血清IgG4水平升高的患者，IgG4水平可以作为评价患者疾病活动度和严重性的指标，也可作为预测患者复发风险的临床指标。在IgG4-RD患者的随访过程中，血清IgG4水平的再次升高预示着疾病的临床复发[4]。研究表明，大部分患者血清IgG4水平在使用激素或利妥昔单抗(rituximab，RTX)治疗后显著下降，故血清IgG4水平也可以反映患者对药物治疗的反应情况[3,5]。而血清IgG水平也被发现在多数IgG4-RD患者中升高，且与其血清IgG4水平和受累器官数呈正相关[6]。

Kamisawa等[7]研究发现，63%(115/182)的患者在接受糖皮质激素治疗并且达到疾病缓解之后血清IgG4水平仍高于正常上限。血清IgG4水平的下降可能反映出患者在经过糖皮质激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗等有效治疗后初始的炎症反应得到控制，而患者下降的血清IgG4水平未能恢复到正常水平，可能是由于记忆细胞的长期存在导致了IgG4持续产生[7]。

2 血清IgE水平

约50%～90%的IgG4-RD患者血清IgE水平升高[6]，多数IgG4-RD患者血清IgG4水平和IgE水平同时升高，也有少数IgG4-RD患者仅出现血清IgE的升高而IgG4处于正常水平，目前认为二者水平受不同细胞因子调控。血清IgE的升高可能受IL(interleukin)-4的调控，而血清IgG4的水平则可能同时受IL-4及IL-10的调控。患者血清IgE水平与疾病活动度相关，甚至在部分患者中血清IgE水平较IgG4的水平与疾病活动度的联系更为紧密。目前关于IgE在IgG4-RD中作用机制尚未得到清楚的阐释，但对于大部分IgG4-RD患者而言，血清IgE可以作为反映患者药物治疗效果的生物学标志物。

3 补体

研究发现，补体(complement)C3、C4在36%的自身免疫性胰腺炎患者中下降。低补体血症(hypocomplementemia)易发生在IgG4相关肾小管间质性肾炎患者中，而在有些无肾脏受累的患者中也可能出现低补体的表现[1,8-9]。IgG4-RD患者的血清补体C3、C4水平常与其血清IgG4、IgE及疾病活动度呈负相关，当患者的病情加重时补体水平常下降，提示免疫复合物可能参与了疾病进程。由于IgG4在绝大多数情况下不能有效地与补体结合，因此认为在发生低补体血症的IgG4-RD患者中血清IgG1发挥着重要作用，可以通过经典途径激活补体[10]。也有研究提示IgG4可以通过甘露糖结合凝集素途径激活补体发挥作用[11]。

4 浆母细胞

浆母细胞(plasmablasts)来源于B细胞系，是一种介于活化的B细胞和浆细胞之间的细胞，可以进一步活化为浆细胞，产生抗体，以CD19lowCD38+CD20-CD27+或者CD19+CD24-CD38hi作为表面标记。IgG4-RD患者外周血浆母细胞较健康人或者其他自身免疫性疾病及恶性疾病患者明显增多[12]，患者的浆母细胞水平在经过有效治疗后随着病情的好转，RI评分的下降而明显下降，同时患者外周血浆母细胞水平与其血清IgG4水平、受累器官数以及RI评分存在正相关[12-13]，研究表明外周血浆母细胞水平较血清IgG4水平对IgG4-RD更具诊断价值。目前认为，外周血浆母细胞的检测有望作为IgG4相关疾病的诊断、疾病监测和治疗反应的生物学标记。但是由于目前对浆母细胞的诊断需流式细胞术，各地检测技术水平的差距很大，浆母细胞的检测受到了很大的限制。

5 CD4+细胞毒性T淋巴细胞

CD4+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)也是IgG4-RD的一个可能的生物标志物，近来有研究发现，在IgG4-RD患者的外周血和受累组织中，CD4+CTL明显升高，且该细胞能分泌IFN-γ、IL-1β和TGF-β1进一步造成组织损伤。患者外周血CD4+CTL会随着治疗和病情好转而下降，与RI评分和疾病活动度存在着一定的相关性[14-15]。CD4+CTL是否能作为IgG4-RD的生物学标志物还需要进一步的研究证实，但CD4+CTL的检测也受到流式细胞术检测水平的限制。

6 滤泡辅助性T细胞

滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell, Tfh)是CD4+T细胞的一种亚型，具有促进B细胞、浆细胞分化以及促进生发中心形成的作用。Tfh细胞，尤其是Tfh2细胞被证实在IgG4-RD患者中明显升高，同时也与血清IgG4水平、血清IgG4∶IgG比值以及浆母细胞水平呈正相关[16]。Akiyama等[17]在研究中还证实，Tfh2细胞的水平与血清IL-4、sIL-2R、IgG4-RD RI评分以及患者受累器官数成正相关，在接受激素治疗后，Tfh2的水平会随着患者病情的好转而下降。同时Tfh2细胞水平也会随着患者疾病的复发而升高。因此Tfh细胞，特别是Tfh2细胞可能是IgG4-RD的一个生物学标志物。

7 IgG4-RD相关的自身抗体

目前关于IgG4-RD相关自身抗体(autoantibody)的报道较少，已经报道的相关自身抗体包括抗-annexin A11，抗-galectin-3，抗-laminin-511，抗-prohibitin 抗体。其中抗-annexin A11抗体[18]在IgG4-RD胆管和胰腺受累的患者中有升高，且与IgG4-RD免疫反应的发生和维持密切相关。抗-galectin-3抗体在IgG4-RD患者中升高，在受累组织中过表达且与疾病活动度密切相关[19]。抗-laminin-511抗体在IgG4-RD患者中的表达明显高于健康人，同时该抗体在治疗后会随着症状(胰腺影像学)的好转而下降[20]，证明抗-laminin-511抗体可作为IgG4-RD疾病诊断和治疗效果(胰腺受累)检测的生物学标志物。抗-prohibitin 抗体被发现在某些特定的IgG4-RD亚型患者中升高(AIP，MD和RPF)[21]，但是相应的生物学功能还不明确。

除了上述介绍的IgG4-RD的生物学标志物以外，还有一些临床上发现的关于IgG4-RD相关的生物学标志物可用于辅助诊断和监测疾病的发生发展，CCL18(CC-chemokine ligand 18)与RI评分、血清IgG4水平及受累器官数存在正相关，同时也能反映出患者对药物治疗的反应[22]。随着IgG4-RD生物学标志物研究的进一步深入，可以更加深入地认识IgG4-RD疾病，为该疾病提供更准确、更全面的诊断及监控。