早期宫颈癌术后预后影响因素的研究进展

邓波儿，孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京1000060

早期宫颈癌（ⅠA～ⅡA期）患者行宫颈癌根治术后预后较好，但是一些危险因素会影响患者预后。一般认为，早期宫颈癌术后预后的影响因素主要包括淋巴结转移、宫旁受侵、阴道切缘阳性、深间质浸润、脉管间隙浸润（lymph vascular space invasion，LVSⅠ）、肿瘤直径≥4 cm、分化程度低、不良病理类型及嗜神经侵袭（perineural invasion，PNⅠ）等。目前认为这些危险因素分为高危因素、中危因素和一些有争议的因素。

1 早期宫颈癌术后预后的高危因素

一般认为，高危因素会对早期宫颈癌术后患者的预后产生影响[1]。根据2018年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，当出现高危因素时，术后需要进行辅助治疗以提高早期宫颈癌患者的生存率[2]。早期宫颈癌术后预后的高危因素主要包括淋巴结转移、宫旁受侵和阴道切缘阳性。

1.1 淋巴结转移

淋巴结转移是影响早期宫颈癌患者预后的主要因素，淋巴结转移属于宫颈癌的远处转移，其中以盆腔淋巴结受累最早也最为常见。Twu等[3]对1132例早期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，证实盆腔淋巴结转移是早期宫颈癌预后的独立影响因素。Chen等[4]对609例早期宫颈癌术后患者的阴性淋巴结数目及5年生存率进行分析发现，阴性淋巴结数目1～10个、11～25个和＞25个的患者的5年生存率分别为0%、62.8%及80.5%，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步证实了淋巴结转移是影响宫颈癌术后预后的重要因素之一。淋巴结转移还与其他危险因素相关，Pallavi等[5]回顾性分析360例早期宫颈癌患者的临床资料，发现盆腔淋巴结转移与LVSⅠ、宫颈深部间质浸润和宫旁浸润有关。

淋巴结转移数目也可能对宫颈癌预后有影响。Park和Bae[6]观察27例淋巴结转移阳性的早期宫颈癌患者，其中单一淋巴结转移患者的5年生存率为92.9%，而多个淋巴结转移患者的5年生存率为87.2%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示淋巴结转移数目对早期宫颈癌术后患者的预后也有影响。Kwon等[7]研究证实，淋巴结转移数目≤3个和＞3个的早期宫颈癌患者的无远处转移生存率分别为86.4%和70.9%，无病生存率分别为83.3%和60.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示淋巴结转移数目＞3个会影响早期宫颈癌患者的预后。因此，淋巴结转移数目也应作为判断宫颈癌预后的指标之一。

1.2 宫旁受侵

宫旁受侵（包括肿瘤侵及浆膜层）是宫颈癌较常见的局部转移方式，包括宫旁软组织受侵、宫旁淋巴结转移和宫旁脉管内癌栓。宫旁受侵是影响早期宫颈癌预后的重要因素。Liu等[8]对140例早期宫颈癌术后患者预后的影响因素进行单因素分析，发现宫旁受侵是影响早期宫颈癌患者5年总生存率的危险因素之一。

宫旁受侵可能与多种因素相关。Canaz等[9]研究发现，肿瘤大小是宫颈癌患者发生宫旁受侵的独立影响因素之一，肿瘤直径较大（＞3 cm）的患者发生宫旁受侵的可能性较大。Ma等[10]研究也指出，宫旁受侵与淋巴结转移和LVSⅠ相关，宫颈锥切及淋巴结活检对预测是否发生宫旁受侵有一定意义。Kodama等[11]通过多因素分析发现，肿瘤大小和年龄是宫颈癌患者发生宫旁受侵的独立危险因素。Wright等[12]研究发现，淋巴结转移阴性和阳性宫颈癌患者的宫旁受侵发生率分别为6.0%和47.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）；淋巴结转移阴性、无淋巴LVSⅠ、肿瘤直径＜2 cm的早期宫颈癌患者发生宫旁受侵的概率只有0.4%。因此，当出现宫旁受侵时，需考虑合并其他危险因素的可能。

1.3 阴道切缘阳性

阴道切缘阳性是指肿瘤细胞切除不完全，手术切缘未净，残留肿瘤组织可导致术后复发风险增加，从而影响患者预后和生存率[13]。徐荣等[14]对80例早期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中11例（13.8%）患者切缘阳性，结果表明切缘阳性是影响患者总生存期和无进展生存期的独立因素。近年来有研究者提出，近切缘阳性也是影响早期宫颈癌预后的高危因素之一，近切缘阳性是指切缘与肿瘤的距离小于5 mm。McCann等[15]对119例宫颈癌根治术后患者的预后进行分析，其中75例患者为近切缘阳性，近切缘阳性患者的复发率为63%，高于近切缘阴性患者的24%，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此推测近切缘阳性是影响早期宫颈癌术后复发的高危因素。但由于近切缘阳性患者大多合并有其他高危因素，如淋巴结阳性、肿瘤体积较大、宫旁受侵等，其是否为早期宫颈癌预后的独立危险因素尚需进一步研究证实。

2 早期宫颈癌术后预后的中危因素

中危因素对早期宫颈癌术后预后有一定影响，但不如高危因素的影响大。一般认为，影响早期宫颈癌术后预后的中危因素包括深间质浸润、LVSⅠ、肿瘤直径≥4 cm。

2.1 深间质浸润

宫颈癌在发生发展的过程中会向深部间质浸润，并逐渐达到浆膜层从而累及宫旁组织。深间质浸润是指肿瘤组织间质浸润深度超过2/3。Park等[16]对88例早期宫颈癌术后患者的预后进行多因素分析，其中22例患者的间质浸润深度超过1/2，结果表明间质浸润深度超过1/2是早期宫颈癌患者术后复发的独立危险因素。王登凤等[17]研究发现，浸润深度＜1/2、≥1/2及浸润达全层的早期宫颈癌患者的5年生存率分别为95%、91%、70%，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上研究证实，间质浸润程度会影响早期宫颈癌患者的预后，深间质浸润会增加其术后复发的风险。

2.2 LVSI

LVSⅠ是指肿瘤形成原发灶后，肿瘤新生血管形成，脱落的肿瘤细胞进入脉管，并随着脉管系统转移至远处脏器，LVSⅠ是肿瘤发生转移的基础。Pol等[18]对210例ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌术后患者的预后影响因素进行分析，结果表明LVSⅠ是影响患者生存和复发的危险因素。LVSⅠ与多种因素有关，由于肿瘤脉管来源于宫颈间质，随着浸润深度的增加，发生LVSⅠ的可能性也随之增加。Milam等[19]对91例存在LVSⅠ的早期宫颈癌患者进行分析，结果发现浸润深度≤4 mm患者的LVSⅠ发生率为31.8%，低于浸润深度＞4 mm患者的66.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，LVSⅠ的发生还与淋巴结转移、宫旁受侵等因素密切相关[20]。以上研究说明LVSⅠ对早期宫颈癌患者的预后有一定影响。

2.3 肿瘤直径

肿瘤直径是早期宫颈癌预后的独立危险因素。Escande等[21]对182例早期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果发现肿瘤直径≥3 cm宫颈癌患者的无瘤生存率明显低于肿瘤直径＜3 cm的患者，差异有统计学意义（P=0.003）。姜光瑶等[22]研究发现，肿瘤直径＜4 cm和肿瘤直径≥4 cm宫颈癌患者的5年生存率分别为63.7%和43.6%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示肿瘤直径是影响早期宫颈癌术后预后的因素之一。Park等[23]对1415例早期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，按照肿瘤直径将患者分为4组：≤2 cm组、2～4 cm组、4～6 cm组及＞6 cm组，结果表明，随着肿瘤直径的增加，其他术后危险因素（如宫旁受侵、LVSⅠ等）的发生率也随之增加。

3 有争议的因素

还有一些因素是否会对早期宫颈癌术后预后产生影响尚存在争议，如不良病理类型、肿瘤分化程度低、PNⅠ等。

3.1 不良病理类型

不良病理类型包括腺癌（如微偏腺癌、透明细胞癌等）、腺鳞癌、未分化癌、小细胞癌等。宫颈腺癌患者因早期诊断率较低，且淋巴结转移发生较早，因此较鳞癌患者的生存期短、难治愈。研究表明，腺癌细胞本身即是影响预后的独立因素之一[24]。一般认为，不良病理类型的出现多预示着预后不良。但也有研究认为，一般的腺癌不应作为早期宫颈癌术后预后的危险因素。Winer等[25]对278例早期宫颈癌术后患者的临床资料进行回顾性分析，其中鳞癌148例，腺癌130例，结果表明腺癌和鳞癌患者的5年生存率和复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示腺癌不是影响宫颈癌患者预后的危险因素。其他不良病理类型因发生率较低，临床仍缺乏大样本量的研究。因此，不良病理类型作为早期宫颈癌术后的高危因素尚存在争议，有待进一步研究证实。

3.2 分化程度低

肿瘤分化程度低提示恶性程度高、侵袭性大，也会对预后产生一定影响。姜光瑶等[22]研究发现，分化程度是影响早期宫颈癌术后预后的危险因素之一，对分化程度低的早期宫颈癌术后患者应给予术后辅助治疗。Gruen等[26]对204例早期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，发现肿瘤分化程度低是影响预后的危险因素之一。但是也有研究显示低分化并不影响早期宫颈癌患者的预后。刘军防和尚延慧[27]通过Cox比例风险分析发现，肿瘤直径≥5 cm、临床分期晚、盆腔淋巴结阳性、深肌层浸润、无辅助治疗、分化程度低的宫颈癌患者的5年生存率较低，但分化程度低不是影响预后的独立危险因素。Wang等[28]研究发现，高、中、低分化早期宫颈癌患者的术后复发率分别为72.73%、68.22%和72.91%，差异无统计学意义（P＞0.05），提示分化程度与早期宫颈癌患者的预后无明显关系。美国NCCN指南中也未把低分化作为影响宫颈癌预后的一项高危因素[2]。因此，分化程度低是否为早期宫颈癌术后复发的危险因素尚存在争议，还需循证医学的进一步证实。

3.3 PNI

PNⅠ是指肿瘤细胞通过神经侵袭向远处转移，有别于血行及淋巴结转移。据统计，PNⅠ在早期宫颈癌患者中的阳性率为9.2%～30.6%[29-30]。张国楠等[29]研究发现，PNⅠ的发生与多种因素相关，包括肿瘤直径、深间质浸润、宫旁浸润、LVSⅠ及淋巴结转移等；PNⅠ阳性患者的5年生存率和无瘤生存率均低于PNⅠ阴性患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示PNⅠ可作为早期宫颈癌术后选择辅助性放化疗的指标。国外也有研究证实，PNⅠ对宫颈癌患者的5年生存率有影响，虽然其对复发的预测意义较小，但对于晚期宫颈癌或淋巴结转移阳性的患者，PNⅠ可以作为监测疾病的指标之一，尤其在合并其他高危因素（如淋巴结阳性、阴道切缘阳性）时，必要时应给予加强治疗[31]。但出现PNⅠ阳性及其他危险因素时，具体该如何处理目前尚无定论，还需进一步的研究证实。

4 小结

综上所述，淋巴结转移、宫旁受侵、阴道切缘阳性、深间质浸润、LVSⅠ、肿瘤直径≥4 cm作为早期宫颈癌术后预后的危险因素，大多数是获得肯定的，需要引起足够的临床重视。一些有争议的因素如分化程度低、不良病理类型及PNⅠ是否影响宫颈癌的预后还需进一步研究。值得注意的是，当出现这些危险因素时如何处理还需要总结和分析。