非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的药物治疗的病例对照研究*

刘 彦，朱 韦，郑 丹，冯盼盼,王运兵△，李泽民

(1.四川省成都市第五人民医院消化内科 611130；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科 400010；3.重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科 400014；4.重庆市彭水县人民医院 409600)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其可发生肝脏纤维化从而导致肝硬化[1]。目前，国内外均缺乏对NAFLD有特定疗效的药物，而且，不同的临床指南推荐的药物不同。因此，本文回顾性分析了重庆医科大学附属第二医院就诊的NAFLD合并2型糖尿病患者的临床资料，探讨降糖药、他汀类、ACEI、钙离子拮抗剂是否对NAFLD合并2型糖尿病的患者有协同治疗效果，旨在为NAFLD合并2型糖尿病人群选择合适的药物提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2014年1月1日至2016年7月1日在重庆医科大学附属第二医院内分泌科住院就诊的NAFLD合并2型糖尿病的患者共150例，年龄38～84岁，男44例，女106例。由同一名超声科医师对同一患者不同时间段做的彩超结果进行对比分析，并且根据脂肪肝的严重程度分为轻、中、重度，由此判断脂肪肝的好转情况。分组情况及检测指标：(1)治疗后脂肪肝好转者为病例组，无好转者为对照组。分别比较病例组与对照组治疗前、治疗后及组内治疗前后各指标，包括：年龄、血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、凝血酶原时间；(2)按照降糖药单用，降糖药与降压药联合，降糖药与降脂药联合，以及降糖药、降脂药与降压药联合分为4个组，统计评价不同药物组合使用情况的治疗效果；(3)按照患者使用药物进行分组。统计分析各具体药物的疗效情况。

1.2纳入标准、排除标准及诊断标准 纳入标准：2014 年1月1日至2016年7月1日入院，至少住院两次的患者，诊断中包含NAFLD合并2型糖尿病。住院期间均通过腹部彩超明确诊断为脂肪肝者。排除标准：(1)1型糖尿病，自身免疫性疾病患者；(2) 2型糖尿病酮症或酮症酸中毒期间、急性感染、急性冠脉综合征和严重糖尿病并发症等患者；(3)病毒性肝炎，饮酒，药物，自身免疫性肝病等患者；(4)肝肾功能不全、各类肿瘤患者、哺乳期妇女、妊娠糖尿病和精神疾病患者；(5)住院期间仅行彩超或腹部CT或MRI检查1次，无法进行前后比较的患者。诊断标准：(1) 2型糖尿病诊断依据2015年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)临床指南：成人2型糖尿病的管理[2]；(2)NAFLD的诊断依据2016 NICE指南：NAFLD的评估和管理[3]。

2 结 果

2.1病例组与对照组治疗前各指标的比较 治疗前病例组与对照组比较：两组的年龄、血糖、三酰甘油、总胆固醇、HDL、LDL、凝血酶原时间等差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2病例组与对照组治疗后各指标的比较 治疗后病例组和对照组相比，只有尿素和乳酸差异有统计学意义(P<0.05)，其他指标，如：血糖、三酰甘油、总胆固醇、HDL、LDL、凝血酶原时间等指标差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3病例组治疗前后的指标比较 治疗后病例组糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖、三酰甘油等升高，总胆固醇、HDL、LDL等降低，与治疗前比较的差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 病例组与对照组治疗前各指标的比较

表2 病例组治疗前后的指标比较

2.4对照组治疗前后的指标比较 治疗后对照组HbA1c、总胆固醇、HDL降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。血糖、三酰甘油、LDL等指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 对照组治疗前后的指标比较

2.5不同药物使用后治疗疗效比较 本研究共纳入150例患者中，84例使用了降压药物(36例有效，48例无效)，66例未使用(16例有效，50例无效)。使用标准化矫正后χ2检验比较结果提示：使用降压药物组患者的脂肪肝好转率(42.86%)较未使用组(24.24%)更高，差异有统计学意义(χ2=5.655，P=0.017)。102例使用了降脂药物(34例有效，68例无效)，48例未使用(18例有效，30例无效)。使用标准化矫正后χ2检验比较结果提示：使用降脂药物组患者的脂肪肝好转率(33.33%)较未使用组(37.5%)更低，差异无统计学意义(χ2=0.250，P=0.617)。

使用多个样本率的矫正后χ2检验后发现，各种药物组合对应的治疗效果差异有统计学意义(χ2=10.519,P=0.015)。分析得出：A与B好转率比较(χ2=1.015,P=0.132)；A与C好转率比较(χ2=0.012,P=0.911)；A与D好转率比较(χ2=0.231,P=0.631)；B与C好转率比较(χ2=6.063，P=0.014)；B与D好转率比较(χ2=0.730，P=0.393)；C与D好转率比较(χ2=7.391，P=0.007)，见表4。

表4 不同药物使用情况的疗效比较(n)

2.6各种具体药物的疗效分析 他汀类、ACEI类和钙拮抗剂对脂肪肝好转有效(P<0.05)，而其他药物则未见明显疗效。见表5。

表5 常见的具体药物的疗效比较(n)

3 讨 论

NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[4]。国内外大量研究提示，脂肪肝与肥胖、糖耐量减低、糖尿病、血脂异常及胰岛素抵抗(IR)等因素密切相关[5-6]。

对于NAFLD的药物治疗，不同的临床指南推荐的药物不同。2012年版《美国肝病研究学会：非酒精性脂肪性肝病临床实践指南》中提到将吡格列酮可用于治疗活检确诊为NASH患者的脂肪性肝炎的治疗。他汀类药物可用于治疗NAFLD 和NASH患者的血脂异常[7]。2014年版《WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎》中指出IR靶向药物(二甲双胍)，可用于NASH患者的治疗。但这些药物的治疗被认为是实验性治疗，二期临床试验的依据尚不充分[8]。

根据兰德尔周期可知不饱和脂肪酸可干扰糖代谢，游离脂肪酸可抑制葡萄糖进入细胞内氧化，增加脂质过氧化反应[9-10]。患者HDL降低使机体运输游离脂肪酸能力下降，可能导致血液中游离脂肪酸堆积，从而抑制血液中葡萄糖进入细胞氧化利用，使血糖水平升高。另外，已有明确研究表明游离脂肪酸增高可导致IR，使糖尿病治疗控制效果不佳，也可使血糖和HbA1c水平升高。但兰尔德周期只能解释血脂和血糖关系，不能直接确定脂肪肝和血糖关系[11-12]。本研究中，病例组患者血糖和HbA1c水平升高，可用以上理论解释。

本研究结果显示病例组患者脂肪肝好转，但血糖和HbA1c两个指标升高，对照组脂肪肝无好转，但血糖和HbA1c指标降低，这可能提示脂肪肝的好转与糖尿病的治疗情况不呈平行关系。说明IR对机体为不可逆损伤，脂肪肝好转不一定代表糖尿病治疗会明显好转。

研究比较中发现降压药对脂肪肝治疗有一定的疗效。降糖合并降压药治疗比降糖合并降脂药治疗更有效。而具体药物分析发现ACEI、钙离子拮抗剂，他汀类对脂肪肝好转有效，这一结果可能对NAFLD合并2型糖尿病患者的临床用药提供一个参考。

高血压主要危险因素为肥胖、高血脂，而后两者为脂肪肝的危险因素。QIAN等[13]的研究指出NAFLD与患者的血压水平相关。ANENI等[14]的研究指出IR是NAFLD的主要危险因素，IR对高血压有作用，而高血压对NAFLD的发展有作用，三者之间的关系密不可分[15-16]。

IR使脂肪组织中的FFAs增加，从而导致线粒体功能紊乱和脂毒性发展，最终导致肝脏脂肪沉积[17-18]。通过降压药的治疗，患者IR减弱，脂肪沉积减少，有利于脂肪肝的好转。

肾素-血管紧张素系统(RAS)可导致NAFLD的发展[19]。CAO等[18]研究发现ACE2基因(血管紧张素转化酶2)敲除(ACE2-/y)小鼠表现出糖耐量受损和第一阶段胰岛素分泌减少，而RAS轴各组分干预肝脏代谢和炎症进程。本研究发现ACEI类药物对NAFLD有治疗效果。

有研究发现钙离子与IR有关。细胞内适宜的钙离子浓度是胰岛素发挥正常生理功能的前提。当细胞内外钙离子浓度出现异常时，从而影响cAMP依赖性蛋白激酶起作用，导致IR的发生[20]。虽然指南中并未提到钙离子拮抗剂对NAFLD合并2型糖尿病的患者有治疗效果，但有研究经统计分析发现钙离子确实对NAFLD合并2型糖尿病的患者有疗效。他汀类药物是中华医学会推荐治疗NAFLD的药物[21]。文献[21-24]指出他汀类药物是HMG-CoA的抑制剂，通过抑制VLDL脱辅基蛋白B，提高胰岛素的敏感性，改善患者总胆固醇、LDL及三酰甘油的水平，防止NAFLD进展。

本文主要研究方向为验证适合我国NAFLD合并2型糖尿病患者的治疗方案。本研究选择NAFLD合并2型糖尿病的患者而不是单纯NAFLD患者为研究对象，是考虑到以下3个方面的原因：(1)单纯以NAFLD就诊的患者数量较少，为保证样本量，选择NAFLD合并2型糖尿病的患者；(2) NAFLD合并2型糖尿病的患者需要一个综合的管理，这利于从中选择所需的数据进行统计研究；(3)NAFLD和2型糖尿病关系密切，两者相互作用。

本研究也有一些不足之处。首先，是单地区、单中心研究，只能反映本地区的情况，不同地区、国家的医保、社保水平不同，对药物选择也有差别，对研究结果可能有一定影响。其次，本研究的样本量不充足，可能是导致部分研究结果无统计学差异的原因。再次，本研究采取的是病例对照试验，相比于随机对照试验，受影响因素更多，对结果干扰更大，可能会导致本研究结果和设想有出入。