帕金森病并轻度认知功能障碍患者血清胱抑素C水平及其临床意义*

朱海兵 欧阳桂兰 赖燕蔚 钟善全

帕金森病（PD）除了运动症状外，还有表现 形式多样的非运动症状[1-2]。其中认知功能障碍为其最突出的表现之一，严重影响了患者的社会功能和生活质量等[3]。帕金森病认知功能障碍分为帕金森病轻度认知功能障碍（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PD-D）两类。PD-MCI反映PD最早期的认知功能改变状况，被认为是进展成PD-D的过渡状态[4]。因此临床重视和诊断PD-MCI意义重大，有利于早期干预和治疗，避免或延缓PD-MCI进展为PD-D[5]。血清胱抑素C（Cys-C）在多种神经系统病理条件下表达明显升高，但PD-MCI与Cys-C的关系国内外报道较少。本研究探讨PD-MCI患者的血清Cys-C水平，以找到预测PD-MCI的客观生物标志物。为早期诊断和早期干预PD-MCI创造机会，从而更有效的减慢其发展为PD-D的进程，改善PD预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月-2017年6月于赣南医学院第一附属医院神经内科住院的120例PD患者，作为PD组，纳入标准：PD的诊断依据国际运动障碍疾病协会及中国帕金森病的诊断标准[6-7]。排除标准：排除痛风患者；排除自身免疫性疾病患者；排除心、肝、肺、肾、血液系统疾病的患者；排除全身感染性疾病患者；排除脑部的缺血性疾病等影响Cys-C代谢及服用影响Cys-C代谢药物的患者；排除血管性痴呆、阿尔茨海默病等其他类型痴呆患者；排除由心、肝、肾、肺、内分泌、血液系统等导致的认知功能障碍；排除精神分裂症等严重心理疾病；排除意识障碍、失语、谵妄等影响认知功能评估的患者。其中男68例，女52例，年龄35～86岁，平均（62.10±9.15）岁。另收集同期本院神经内科住院并诊断为自主神经功能紊乱等功能性疾病患者108例为对照组，男49例，女59例，年龄41～86岁，平均（58.00±8.45）岁。两组均有详细的病史，并进行详细的体检，给予头颅MRI等检查。所有研究对象均征得本人及家属同意，并签署知情同意书，该研究方案符合人体试验伦理学标准，并得到本院伦理委员会批准。

1.2 认知功能障碍筛查及分组 根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）中文版、简易精神状态检查量表（MMSE）评估所有研究对象的认知功能，计分规则按照MoCA、MMSE量表，量表总分30分。MoCA量表评测时如果受试者受教育年限＜12年，则在测试结果上加1分以校正文化程度的偏倚，＜26分时提示有认知功能障碍[8]。MMSE评测需要根据文化程度有相应评分标准：文盲≤17分，小学≤20分，中学及以上≤24分为痴呆。根据PD-D及PD-MCI的诊断标准，综合MMSE和MoCA量表评分[4，9]，将PD组患者分为三个亚组：MMSE评分正常且MoCA≥26分记为PD不伴认知障碍（PD-NCI）组，MMSE评分正常且MoCA＜26分记为PD-MCI组，MMSE评分低于正常值记为PD-D组。在PD-MCI组患者中根据不同认知功能损害再次分为：单纯记忆力下降组（n=12）、记忆力下降并多认知损害组（n=15）、非记忆力下降单认知损害组（n=18）、非记忆力下降多认知损害组（n=11）。记录并统计所有入组者的总分值，对于对照组伴有认知功能障碍者，需要予以排除。上述评分操作是由专业人员实施。

1.3 观察指标 所有入组者抽取空腹静脉血约5 mL，离心后取上清，置-80 ℃冰箱保存，检测血清Cys-C水平及其他生化检查等。标本送至本院检验科后采用日立7600全自动生化分析仪测定，血清Cys-C水平测定采用胶乳增强免疫比浊法。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD组和对照组一般资料比较 两组的年龄、性别、吸烟、饮酒、高密度脂蛋白（HDL）水平、总胆固醇（TC）水平、甘油三酯（TG）水平、糖尿病、高血压、心脏病病史方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 PD组及各亚组与对照组血清Cys-C水平比较 PD组、PD-MCI组及PD-D组血清Cys-C水平分别 为（0.96±0.08）、（1.08±0.16）、（1.26±0.09）mg/L，均显著高于对照组的（0.78±0.19）mg/L，差异均有 统 计 学 意 义（t=2.918、3.879、5.927，P＜0.05）；PD-NCI组血清Cys-C水平为（0.84±0.17）mg/L，与对照组比较，差异无统计学意义（t=0.863，P＞0.05）。

2.3 PD-MCI各亚组血清Cys-C水平比较 单纯记忆力下降组、记忆力下降并多认知损害组、非记忆力下降单认知损害组、非记忆力下降多认知损害组的血清Cys-C水平分别为（1.05±0.08）、（1.09±0.07）、（1.02±0.16）、（1.11±0.09）mg/L，比较差异无统计学意义（F=0.978，P＞0.05）。

3 讨论

Cys-C是一种低分子半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在有核细胞中恒定产生和分泌，在血液循环中被唯一组织器官肾脏清除。所以，Cys-C在血浆中比较稳定，可以免受其他因素干扰[10]。近来的研究发现，在外界有害物质侵袭作用下，脑内组织蛋白酶表达出现持续升高，致神经细胞的损伤，此时蛋白酶抑制剂Cys-C水平会随之升高，从而拮抗组织蛋白酶所致的损伤作用，对神经细胞起到保护作用，如果组织蛋白酶的蛋白降解作用和Cys-C的蛋白酶抑制作用出现失衡时即可导致疾病进展[11]。基础研究也发现，在神经发生变性时，Cys-C能保护原代神经元及不同类型神经细胞免受细胞毒性损害，同时调节神经血管单元中的血管内皮生长因子水平，达到介导神经细胞的保护作用[12-13]。本研究结果显示，PD组血清Cys-C水平较对照组显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），同样表明Cys-C可能参与了PD的发病过程，Cys-C升高可能延缓PD神经细胞变性。

表1 两组一般资料比较

轻度认知功能障碍是正常认知功能与痴呆的过渡阶段，是认知功能障碍疾病早期的特征。PD-MCI即是PD患者处于正常认知功能与痴呆的过渡阶段。有20%患者在诊断PD后即发现有轻度认知功能障碍，也有一些患者在疾病早期阶段认知功能正常，随着疾病进展大多数PD患者会进展成痴呆[14]。所以，早期诊断和及时治疗PD-MCI在提高PD患者生活质量显得尤为重要。

PD认知功能损害机制目前仍然不完全清楚。近来的神经病理研究认为，PD患者多巴胺能（DA）神经元变性缺失，纹状体DA耗竭，皮质-皮质下DA环路受损，可能是PD伴认知功能损害的病理学基础。而神经生化研究认为，脑组织DA、胆碱能、肾上腺能纤维受损是认知功能损害的基础。近些年关于Cys-C表达水平上调是否促进神经变性还是内源性神经保护仍然有争论。有些研究认为，血清Cys-C对认知功能具有保护作用[15-17]；但也有研究认为，血清Cys-C水平表达升高可能与轻度认知损害的发生密切相关[18-20]。本研究显示，PD-NCI组血清Cys-C水平较对照组有所升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），表明PD-NCI阶段血清Cys-C水平会有所增高，可能此时神经细胞有所变性，但无认知损害，故血清Cys-C水平升高也不是很明显。随着疾病进展加重，PD-MCI组、PD-D组血清Cys-C水平与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明当帕金森病患者出现轻度认知功能损害时，血清Cys-C表达水平升高明显，随着认知功能损害加剧，血清Cys-C表达水平升高更明显。该研究根据认知功能损害不同进一步分组，显示不同认知功能损害区域血清Cys-C表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明血清Cys-C表达水平不随认知损害区域不同而发生变化。

综上所述，PD患者血清Cys-C水平升高，在PD-MCI时血清Cys-C水平即升高明显，不同认知功能损害区域血清Cys-C水平无差异，所以，血清Cys-C水平可作为PD认知功能发生发展及病情监测的参考指标。但该研究仍然有一定的局限性，需要多中心、大样本的研究进一步证实。