益生菌联合序贯疗法治疗儿童幽门螺杆菌感染的疗效分析

周 承, 殷海斌, 周罗根

(南京医科大学附属常州第二人民医院 儿内科, 江苏 常州, 213000)

世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)[1-2]报告显示，儿童幽门螺杆菌(Hp)感染率为10%～80%, 慢性胃炎、消化道溃疡、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、缺铁性贫血、过敏性紫癜(HSP)、慢性荨麻疹、儿童生长发育迟缓均与Hp感染相关。中华医学会儿科分会消化学组[3]推荐序贯疗法[质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林5 d, PPI+克拉霉素+甲硝唑5 d]可作为一线疗法。本研究探讨不同益生菌联合序贯疗法治疗儿童Hp感染的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年5月本院儿科就诊的有腹痛、反酸反气、口腔异味、厌食纳差等上消化道症状以及消化道溃疡的患儿共125例(除外6例失访)，其中男61例，女64例，年龄2～14岁，平均8.38岁。纳入标准[4-5]: 经胃镜取胃黏膜组织行快速尿素酶试验或行13C呼气试验[尿素酶试验采用北京华亘安邦科技有限公司生产的HG-IRIS200型13C红外光谱仪，尿素13C诊断试剂盒由北京勃然制药有限公司提供, 5 g/瓶，含尿素(13C) 75.00 mg], 任意一项检查阳性者可诊断为Hp感染。排除标准: 近1月内曾使用抗生素、益生菌、H2受体拮抗剂以及质子泵抑制剂等药物，对本研究药物过敏者以及非首次接受Hp根除治疗者。将125例患儿随机分为3组。A组45例，年龄(7.73±3.12)岁，男20例，女25例; 腹痛25例，反酸反气5例，口腔异味3例，厌食纳差12例，消化道溃疡0例。B组42例，年龄(9.02±2.87)岁，男22例，女20例; 腹痛23例，反酸反气3例，口腔异味5例，厌食纳差9例，消化道溃疡2例。C组38例，年龄(8.45±3.19)岁，男19例，女19例; 腹痛20例，反酸反气5例，口腔异味6例，厌食纳差6例，消化道溃疡1例。3组患儿性别、年龄、病史等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究方法

治疗药物: 奥美拉唑肠溶胶囊(商品名: 奥克, 20 mg/粒，常州四药制药有限公司); 阿莫西林克拉维酸钾片(商品名: 强力阿莫仙, 0.457 g/片，珠海联邦制药有限公司); 克拉霉素颗粒(商品名: 泰必捷, 0.25 g/包，中国雅柏药业有限公司); 甲硝唑片(0.2 g/片，华中药业股份有限公司); 双歧杆菌三联活菌散(1 g/支，上海上药信谊药厂有限公司); 布拉氏酵母菌散(0.25 g/包，法国百科达制药厂)。

标准序贯疗法: 奥美拉唑[0.6～1.0 mg/(kg·d)餐前口服, 2次/d]+阿莫西林克拉维酸钾片[10.0～20.0 mg/(kg·d), 2次/d]治疗5 d, 奥美拉唑+克拉霉素[(15.0～20.0 mg/(kg·d), 2次/d]+甲硝唑[20.0 mg/(kg·d), 2次/d]治疗5 d。双歧杆菌三联活菌散为≤6岁1.0 g/次, 大于6岁2.0 g/次, 3次/d; 布拉氏酵母菌散为1袋/次, 2次/d。益生菌均在序贯疗法开始时同步服用2周，服用双歧杆菌三联活菌散要求与抗生素间隔2 h服用，布拉氏酵母菌散无特殊要求。A组采用序贯疗法, B组采用双歧杆菌三联活菌散+序贯疗法, C组采用布拉氏酵母菌散+序贯疗法。

记录治疗期间恶心、呕吐、腹胀、腹泻以及味觉障碍等不良反应发生情况，共持续3周，每5 d随访1次，采用门诊随访或电话随访。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较应用方差分析; 计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患儿Hp根除率比较

A、B、C组Hp根除率依次为64.44%(29/45)、88.10%(37/42)、84.21%(32/38), B组和C组的Hp根除率显著高于A组(P<0.05), 而B组Hp根除率高于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组药物不良反应情况比较

治疗期间共有23例患儿发生药物不良反应，其中A组14例, B组5例，C组4例。药物不良反应主要表现为抗生素服用期间出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻、味觉障碍等，其中B组和C组的药物不良反应发生率显著低于A组(P<0.05)。见表1。

表1 3组药物不良反应发生情况比较

3 讨 论

儿童Hp感染是儿科消化系统的常见疾病。近年来Hp根除率不断降低，标准三联疗法的根除率只能达到约70%[7-9]。导致Hp根除率下降的因素很多，包括Hp的菌株差异、环境因素、治疗方案的选择、患者的治疗依从性，以及Hp对抗菌药物产生耐药性等，其中抗菌药物产生耐药是根除率下降的最主要原因[10]。

近年来，国内外研究认为益生菌治疗Hp感染的作用机制主要有: ① 产生抑制Hp的物质。研究[11]表明，益生菌及其代谢产物能够抑制甚至清除Hp。Kang等[12]用电镜观察发现肠球菌能够通过破坏Hp的细胞膜结构，让胞内物质溢出，从而杀灭Hp。同时，肠球菌还能分泌一种热稳定抗蛋白胰酶酶解的抗菌物质，体外实验[13]亦表明肠球菌培养的上清液能显著抑制Hp的生长。其他体外研究也显示多种益生菌(双歧杆菌和乳酸菌等)对Hp感染有抑制作用。② 抑制Hp的定植。部分益生菌能分泌蛋白作为介质，其与胃肠道上皮细胞相应受体连接，定植于动物体内，从而阻断病原菌与胃肠道上皮细胞的黏附，故不同的益生菌抑制Hp定植的疗效取决于其与胃上皮细胞的黏附能力强弱。研究[14]表明肠球菌TM39能分泌一种类细菌素蛋白，其对Hp的生长以及与胃黏膜细胞的连接有抑制作用。③ 减轻和抑制Hp所致的炎症反应及调节免疫反应。Lee等[15]认为益生菌可能通过活化Hp感染中细胞因子信号抑制物(SOCS)的表达，阻断核因子-kB(NF-kB)通路来发挥抗炎作用。同时，益生菌可促进树突状细胞等抗原传递细胞，通过巨噬细胞将抗原传递给淋巴细胞，调节人体的免疫反应，同时也能通过抑制环氧酶来减少前列腺素E的释放，通过抑制Th1抑制Hp所导致的细胞免疫反应。

双歧杆菌可以通过抑制参与细胞分裂的DNA旋转酶发挥抑菌作用[16], 酵母菌含有神经氨酸酶的活性，可以通过去除唾液酸与黏附在胃上皮的Hp结合的配体发挥治疗作用。此外，布拉氏酵母菌散对肠黏膜有营养作用，它能阻止病原体引起的胃肠上皮细胞间紧密连接的肌球蛋白轻链的酸化，从而避免链接点被断开，以维持胃肠道黏膜的完整性，减少Hp的定植，起到了微生态屏障的作用[17]; 布拉氏酵母菌散还可通过调节TNF-α和IL-8的分泌，从而抑制Hp感染所引起的炎症[18]。

国外一项Meta分析[19]提示序贯疗法较标准三联疗法的Hp根除率提高了14.20%, 所以本研究采用了序贯疗法治疗儿童Hp感染。由于序贯疗法使用了3种抗生素，不可避免地会增加抗生素的副作用，而且PPI会使胃内pH值升高，导致胃腔内“过路菌群”大量繁殖。Lou等[20]对三联疗法抗Hp治疗前后肠道菌群构成进行分析，发现治疗后患儿肠道内双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌属含量降低，肠杆菌科含量升高。这种失衡的微生态环境可能导致部分患者出现恶心、腹胀和腹泻等不适，所以辅助使用益生菌制剂来恢复肠道微生态平衡是减少抗生素副作用的一种有效办法。本研究结果显示，A、B、C组Hp根除率依次为64.44%(29/45)、88.10%(37/42)、84.21%(32/38), B组和C组的Hp根除率显著高于A组(P<0.05), 而B组Hp根除率高于C组，但差异无统计学意义(P>0.05); 药物不良反应方面, A组和B、C组的不良反应发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明序贯疗法联合双歧杆菌三联活菌散或布拉氏酵母菌散可以明显减少儿童Hp治疗过程中药物不良反应的发生。