β受体阻滞剂卡维地洛、美托洛尔对心力衰竭大鼠体液因子及ANP、TNF-α、IL-6、NE的影响

张 楠 李铁军 李鲲鹏 白川盟 周继梧

(沧州市中心医院心胸外科，河北 沧州 061001)

心力衰竭(心衰)指心肌功能出现重构障碍而造成，其症状为心肌细胞舒张和收缩异常，细胞中Ca2+转运异常属于引发心肌功能障碍的一个主要因素〔1〕。心衰存在持续恶化、自行进展性特征，疾病发生和发展机制均为心室重构，各心脏疾病的终末阶段则为心衰〔2〕。近几年来，临床实验均证实了β受体阻滞剂在心衰疾病上作用明显〔3〕。针对已接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗者，β受体阻滞剂中较为常用的药物为卡维地洛、美托洛尔，两种药物治疗心衰各具优劣势，目前暂无统一定论。本文拟分析β受体阻滞剂卡维地洛、美托洛尔对心衰大鼠体液因子及血流动力学的影响。

1 资料及方法

1.1仪器、试剂与药品 卡维地洛(批准文号：国药准字H20052428，生产单位：宁波市天衡制药有限公司)；美托洛尔(批准文号：国药准字H20057290，生产单位：珠海经济特区生物化学制药厂)。北京东亚免疫技术研究所及北京北方生物技术研究所提供去甲肾上腺素(NE)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、血管紧张素(Ang)Ⅱ、血清心钠素(ANP)。彩色超声仪器型号为HDI5000，购自ATL公司，多导生理信号采集处理系统型号为6240B/C型，电子天平(沈阳产)及高效液相色谱仪(日本产)。

1.2方法 从军事医学院动物实验中心购买80只大鼠，体重182～219 g，平均(200.5±18.5)g，用随机数字法分4组，假手术组给予开腹不结扎处理；其余大鼠均造心衰模型，乌拉坦10%腹腔麻醉，在其上腹正中部位作切口，将主动脉暴露在外，肾动脉之上0.5 cm，将腹主动脉与7号针头进行结扎处理后，把针头拔除，缩窄管腔55%左右。观察3.5个月，成功造模后，把成活大鼠随机分为安慰剂组、卡维地洛组(每日10 mg/kg)、美托洛尔组(每日10 mg/kg)，每组20只，给药方式均为灌胃给药，4组均观察6 w。6 w后，所有大鼠接受心脏超声检查和血流动力学指标测定。

1.3心脏超声 测量其左乳头肌水平和左室长轴M型曲线，测定左室后壁厚度(LVPWD)、室间隔厚度(VSD)、左室舒张末期直径(LVEDD)、左室收缩末期直径(LVESD)，计算左室短轴缩短率(FS)。

1.4测定血流动力学指标 分离处理其右颈总动脉，并在远心端部位做结扎处理，夹闭近心端位置，打开动脉夹，把传感导管置入到左心室位置。左室压力测定频率为400 Hz，采集时间5 min，将所测定的数据输入到计算机进行处理，分析左室最大下降速率(-dp/dt)、上升速率(+dp/dt)、左室舒张末压(LVEDP)、左室收缩末压(LVESP)。

1.5测定NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANR 抽取其静脉血5 ml，分离血清，放置在-70℃环境中保存，待测。用放免法测定IL-6、TNF-α、Ang Ⅱ水平〔5〕，并依据说明书测定。用高效液相-电化学法检测NE水平。

1.6测定左室质量指数(LVWI) 大鼠称重后，断头处死，快速将心脏取出，取出右室及心房，分离左室，用滤纸吸干血液后，称其重量，并计算LVWI指数。

1.7统计学方法 应用SPSS13.0软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.14组心功能、血流动力学指标比较 假手术组FS、-dp/dt、+dp/dt、LVESP、平均血压(MBP)、心率(HR)显著高于其他3组LVEDP显著低于其他3组(P<0.05)，卡维地洛组FS、-dp/dt、+ dp/dt显著低于美托洛尔组(P<0.05)；安慰剂组、卡维地洛组LVEDP显著高于美托洛尔组(P<0.05)。见表1。

表1 4组心功能和血流动力学指标比较

与安慰剂组比较：1)P<0.05；与假手术组比较：2)P<0.05;与美托洛尔组比较：3)P<0.05;下表同

2.24组细胞因子、神经内分泌指标比较 假手术组IL-6、TNF-α、NE、Ang Ⅱ、ANP显著低于其他3组(P<0.05)；安慰剂组显著高于卡维地洛组和美托洛尔组(P<0.05)；卡维地洛组IL-6、Ang Ⅱ水平显著高于美托洛尔组(P<0.05)，见表2。

表2 4组细胞因子和神经内分泌指标比较

2.34组左室重塑指标比较 假手术组LVWI、VSD、LVPWD、LVESD、LVEDD显著低于其他3组(P<0.05)；安慰剂组LVWI、VSD显著高于卡维地洛组和美托洛尔组(P<0.05)，见表3。

表3 4组左室重塑指标比较

3 讨 论

近年临床实践发现，引发慢性心衰发病的主要因素之一为神经内分泌紊乱；神经内分泌激活与细胞因子异常表达之间存在互相调节作用，两者共同促进心衰疾病发展〔6，7〕。本研究结果表明，NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANP增加，不仅对心肌细胞有损害作用，其心脏负荷量加重，血流动力学恶化，且和心肌重塑之间存在密切关系〔8〕。心衰进展的一个重要因素为心肌重塑，发病机制和压力高负荷、心脏容量存在关系〔9〕。近年来认为细胞因子、神经内分泌在心衰疾病发病和进展中有重要作用，如NE可促进产生自由基，进而让细胞出现凋亡、坏死；AngⅡ以细胞外信号方式调节蛋白激酶，进而造成心肌细胞凋亡或肥大，心肌间质出现纤维化〔10〕。IL-6、TNF-α对部分原癌基因有激活作用，促进细胞凋亡〔11〕。出现心衰后，大量生成ANP，可利尿钠、扩血管，但仍无法抵消增加的不利因子，心肌中ANP为耗竭时，会降低受体敏感性，因此发生心衰时，即使ANP水平有增高，其代偿效应仍不显著〔12〕。本研究表明，心脏收缩功能和舒张功能均受到损伤，且扩张心室，出现心肌重塑状况。

本文结果证实了β-受体阻滞剂抑制细胞因子、神经内分泌的作用明显，药物机制为发生心衰时，早期激活β-肾上腺素系统，促进分泌细胞因子及神经内分泌。黄杏婷等〔13〕研究指出，卡维地洛对β-肾上腺素系统有阻断作用，抑制细胞因子、神经内分泌对心肌重塑、血流动力学所存在的不利影响，进而一定程度上保护心脏；本研究结果与之相符。另外，本文结果表明卡维地洛在降低LVWI、LVEDD、IL-6、Ang Ⅱ等水平上，作用更为明显，纠正细胞因子、神经内分泌紊乱的作用更有效。卡维地洛使用剂量在标准范围中，具备非选择性β受体阻滞剂功效，不存在内在拟交感活性〔14〕。外周血管阻力得到降低，并发挥扩血管功效，肾脏肾素分泌得到抑制。此外，卡维地洛可快速降压，且降压作用持久，并对血脂、血浆电解质、外周血流量、肾血流灌注、肾功能、心功能、左室射血分数等无影响，HR不受影响，出现水钠潴留的可能性较小。美托洛尔为2A类β受体阻断剂，可选择性阻断β1受体，不存在部分激动活性和膜稳定功效，对β受体的阻断作用大约和普萘洛尔药物一致，此药物可减慢HR、降低自律性、抑制心收缩力、延缓房室传导时间，其作用和阿替洛尔、普萘洛尔药物基本一致，而对支气管平滑肌收缩和血管的功效比普萘洛尔药物弱，所以，呼吸道受影响不大。另外，此药物可具备降血浆肾素活性的功效。综上，β受体阻滞剂可更为全面降低细胞因子、神经内分泌指标，可能因其具备改善心功能作用，并对左室重塑产生抑制；而卡维地洛相较于美托洛尔在降低细胞因子、神经内分泌、心肌重塑等方面作用更为显著。