不同血糖水平人群肿瘤标志物变化

唐 毅 孙 勤 杨 婧 马福军

(成都市第五人民医院，四川 成都 611130)

近年来，恶性肿瘤和糖尿病的发病率均逐年上升〔1,2〕。研究表明，恶性肿瘤与糖尿病关系密切，两者常同时发生〔3〕，且某些降糖药还进一步增加发生恶性肿瘤的风险〔4〕。目前关于肿瘤标志物在2型糖尿病(T2DM)患者中的表达及其与疾病关系的研究不多。肿瘤标志物的测定为肿瘤的早期诊断和疗效评估发挥了一定作用，且不同肿瘤标志物升高程度不一样，特异性及敏感性也不一样。T2DM患者每年进行肿瘤标志物筛查有利于早期发现肿瘤。本文拟分析不同血糖水平人群肿瘤标志物分泌特点及其相关性。

1 对象和方法

1.1研究对象 纳入成都市印钞公司职工4 123例，男2 137例，女1 986例，平均年龄(56.57±1.46)岁，身高(162.27±6.28)cm，体重(62.51±1.09)kg、腰围(80.17±2.67)cm、臀围(93.51±6.38)cm、体重指数(BMI，22.69±3.04)kg/m2、收缩压(134.22±2.43)mmHg、舒张压(78.33±1.95)mmHg。根据1999年世界卫生组织(WHO)T2DM诊断标准，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。糖尿病诊断标准：糖尿病症状+任意时间静脉血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)水平≥11.1 mmol/L。FPG升高(5.6 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L)、糖耐量异常(7.8 mmol/L≤2 h PG≤11.1 mmol/L)统称为糖调节受损。按照FPG分为血糖正常组2 804例〔男1 679例，女1 125例，平均(40.3±1.23)岁〕，FPG升高组825例〔男587例，女238例，平均(48.2±1.42)岁〕，糖尿病组373例〔男209例，女164例，平均(53.4±2.41)岁〕。按照2 h PG分为血糖正常组(<7.8 mmol/L)1 511例〔男865例，女646例，平均(43.2±2.35)岁〕，糖耐量异常组(7.8～11.1 mmol/L)535例〔男340例，女195例，平均(52.1±2.01)岁〕，糖尿病组(≥11.1 mmol/L)276例〔男198例，女78例，平均(58.0±1.65)岁〕。本研究经成都市第五人民医院伦理委员会批准，所有研究对象签署知情同意书。

1.2一般资料收集 设计调查问卷对所有对象进行病史询问，记录其年龄、性别、身高、体重、血压、腰围、臀围、BMI等。

1.3血液资料收集 采空腹肘静脉血测定各项生化指标。4℃静置后离心，取上层血清，-20℃储存，当天进行实验室指标检测，分别采用标准品矫正。所有血清标本由具有资质的实验人员进行测定。用日立7180和008自动生化分析仪测定血糖，Roche cobas6000及cobas e601全自动电化学发光分析仪检测神经元特异性烯醇酶(NSE，0.00～20.00 ng/ml)、甲胎蛋白(AFP，0.00～8.00 ng/ml)、糖类抗原(CA)72-4(0.00～6.90 U/ml)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC，0.00～1.50 ng/ml)、CA199(0.00～22.0 U/ml)、CA153(1.00～21.00 U/ml)、CA125(0.00～35.00 U/ml)、细胞角蛋白(CK)19(0.00～3.3 ng/ml)、前列腺特异抗原(c-PSA，0.00～3.0 ng/ml)、癌胚抗原(CEA，0.00～5.00 ng/ml)、CA242(0.00～20.00 U/ml)、人绒毛膜促性腺激素(β-HCG，0.00～2.00 mIU/ml)。

1.4统计学处理 采用SPSS20.0软件进行方差分析、多元线性回归分析。

2 结 果

2.1FPG与2 h PG水平变化 总体上，随着FPG水平增高，2 h PG也呈递增趋势〔FPG正常组(6.42±0.04)mmol/L、FPG升高组(8.14±0.11)mmol/L、FPG糖尿病组(14.25±0.37)mmol/L〕；随着2 h PG水平增高，FPG也呈递增趋势〔2 h PG正常组(5.00±0.02)mmol/L、糖耐量异常组(5.37±0.03)mmol/L、2 h PG糖尿病组(7.03±0.16)mmol/L〕。

2.2以血糖不同切点比较肿瘤标志物 总体上，随着FPG水平增高，CA199、CA125、CA153、CK19、CEA、CA242、c-PSA变化差异有统计学意义(P<0.05)。随着2 h PG水平增高，CA199、CA153、CEA、CA125、CK199变化差异有统计学意义(P<0.05)。再进一步组内比较，2 h PG达糖尿病诊断标准时，CA199、CA153、CEA明显增高(P<0.05)。2 h PG达到糖耐量异常时，CA125开始出现明显下降趋势。见表1，表2。

2.3相关性及回归分析 FPG与SCC、CA199、CA153、CA125、CK19、c-PSA、CEA有明显相关(r=-0.039，0.138，0.048，-0.034，0.061，0.033，0.089，P<0.05)。以FPG为因变量，进一步行多元线性逐步回归分析，表明CA199、CK19、CEA、SCC、CA125是影响FPG的独立危险因素，回归方程为：Y=5.177 +0.017 XCA199+0.119 XCK19+0.086 XCEA-0.044 XSCC-0.021 XCA125。2 h PG与CA199、CA153、CA125、c-PSA、CEA有明显相关(r=0.130，0.086，-0.072，0.042，0.106，均P<0.05)。以2 h PG为因变量，各项肿瘤标志物为自变量进行多元线性逐步回归分析，表明CA199、CEA、CA125、CA153是影响2 h PG的独立危险因素，回归方程为：Y=6.767 +0.035 XCA199+0.046 XCA153+0.235 XCEA-0.052 XCA125。

表1 不同FPG水平肿瘤标志物比较

与血糖正常组比较：1)P=0.014,2)P=0.000,3)P=0.004,4)P=0.001,5)P=0.003;与FPG升高组比较：6)P=0.000

表2 不同2 h PG水平肿瘤标志物比较

与血糖正常组比较：1)P=0.000,2)P=0.008,3)P=0.004,4)P=0.036;与糖耐量异常组比较：5)P=0.001，6)P=0.000

3 讨 论

肿瘤的发生是一个复杂的过程。年龄、性别、种族、体重、饮食、运动、烟草、酒精、遗传、社会经济、生活方式和环境等都是肿瘤发病的影响因素。

T2DM患者发生肿瘤风险相对最大的是肝脏、胰腺、子宫内膜，风险相对小的是结肠、直肠、乳腺、膀胱，而前列腺癌则与糖尿病呈负相关〔5～9〕。荟萃分析显示糖尿病为胰腺癌的一个独立危险因素〔10〕。最近的荟萃分析表明血糖、胰岛素水平和结直肠癌有很强的相关性，糖尿病患者发病风险增加了69%〔11，12〕。同时，糖尿病可能会增加肿瘤患者的死亡率〔13〕，伴有糖尿病的乳腺癌患者死亡率增加〔14〕。郭菲等〔15〕研究显示，糖尿病人群CEA、CA199、CA125、CA153、CYFRA21-1、NSE中位数均明显高于健康人；糖尿病相关肿瘤标志物异常率为 CYFRA21-1>CEA>CA199>CA125>CA153>NSE，CA199随空腹血糖升高而升高。

CA199是一种与胃肠道癌相关的CA，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处，可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，也可见于胃肠道及肝、胆、胰的各种良性及感染性疾病，但往往呈一过性增高。研究提示，T2DM发生消化道肿瘤最多，以胰腺癌为主，CA199作为肿瘤标志物对胰腺良、恶性疾病的诊断具有一定价值〔16〕；本研究与其研究结果一致。提示T2DM患者CA199水平升高可能与“高糖毒性”有关。故糖尿病患者在血糖较高情况下常见CA199升高，应待血糖平稳后复查，若其不能恢复至正常水平而呈持续性升高，则需高度警惕肿瘤可能。

CEA是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱肿瘤标志物，在恶性肿瘤中的敏感性依次为结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌。部分良性疾病直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肺病等也可有不同程度升高，但升高程度和敏感性较低。糖尿病患者是消化道疾病的高危人群，长期消化道破坏、修复导致癌变，进而可能引起CEA升高。但是大部分糖尿病患者将血糖控制好之后，CEA指标通常下降。CA125存在于上皮卵巢癌组织和血清中，敏感性可达70%，是研究最多的卵巢癌标志物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义，其他非卵巢恶性肿瘤、良性妇科病、早期妊娠可出现不同程度升高。CA153可作为乳腺癌辅助诊断、术后随访和转移复发的指标，其他恶性肿瘤也有一定阳性率。本研究结果提示血糖水平增高，乳腺癌风险增加，但CA125水平反而下降原因不清楚，需要进一步试验重复观察。

CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原，主要用于胰腺癌、大肠癌的辅助诊断。CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，特异性敏感度均高。PSA是人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，主要存在前列腺组织中，前列腺癌时明显增高，良性疾病也有一定增高。NSE为烯醇化酶的一种同工酶，小细胞肺癌诊断阳性率为91%，神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤也可明显增高。SCC是从宫颈鳞状上皮组织癌组织提取的肿瘤相关抗原，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌、膀胱癌的辅助诊断〔17〕。CK19是鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度可达60%，特异性可达95%；对非小细胞肺癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义〔18〕。HCG在睾丸癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤等中升高。Ohwaki等〔19〕随访1年健康体检的日本男性，发现糖化血红蛋白(HbA1c)水平和PSA浓度呈正相关，HbA1c每增加1%，PSA浓度可增加5.7%。本研究也提示FPG或2 h PG升高后，前列腺疾病包括前列腺癌发生风险可能增加，FPG增高后，罹患鳞癌风险增加。

糖尿病和肿瘤发生的分子生物学机制目前尚不明确，糖尿病通过多种机制促进肿瘤发生。高血糖可激动不同的信号传导通路，从而引发癌细胞的增殖、转移、侵袭、复发〔20〕，同时，高血糖也是癌细胞快速增殖的能源物质〔21〕。多项体外实验显示，高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗与肥胖产生的慢性炎症状态，可能作为关键致癌因素影响细胞的有丝分裂途径；胰岛素抵抗状态破坏磷脂酰肌醇3激酶信号通路的胰岛素受体(IR)底物，导致下游的葡萄糖转运蛋白(GLUT)4转位受阻，胰岛素会刺激细胞生长因子表达，刺激蛋白激酶B系统，促进有丝分裂原途径和增强肿瘤细胞生长与存活〔22，23〕。胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)-1同IR和IGF-1受体(IGF-1R)有类似的结构同源性，胰岛素也可以通过降低肝脏IGF-1生成，增加血浆活性，促进多种类型的肿瘤生长。高血糖状态时，相关炎症因子白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、C-反应蛋白等增加，参与氧化应激引发癌变〔24〕。即细胞免疫调节功能紊乱、代谢障碍等都会促进肿瘤发生。大量报道表明，高血糖状态及胰岛素抵抗状态(包括代谢综合征)是肿瘤发生的独立危险因子，某些糖尿病药物也可能增加肿瘤发生风险〔25，26〕。

总之，虽然大多数肿瘤标志物不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异性指标，但在恶性肿瘤尤其消化道恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面有重要价值。如果糖尿病患者同时多种肿瘤标志物升高则需要引起足够重视，及时进行排查。