西格列汀和吡格列酮在需大剂量胰岛素治疗T2DM患者中的应用效果对比研究

秦庆新 余绮玲 陈 莉 钟姗姗

广州市第一人民医院内分泌内科，广东广州 510180

我国近年来糖尿病患者发病率及死亡率均呈逐年上升的态势，2型糖尿病（T2DM）多见于病程10年以上血糖控制不佳糖尿病患者，是糖尿病微血管病变主要致病因[1-2]。T2DM进展到后期阶段时因治疗过程需大量胰岛素，患者多合并胰岛素抵抗，具体临床表现为慢性胰岛β细胞功能衰竭及胰高血糖素抑制不足[3-4]。如何有效改善T2DM患者胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，已成为目前临床研究热点。西格列汀作为新型降糖药二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，以其显著的疗效、良好的降糖机制受到临床医师的广泛青睐；吡格列酮属胰岛素增敏剂，能够减少外周组织与肝脏胰岛素抵抗[5]。两药与胰岛素的合并用药成为近年来胰岛素抵抗者首选用药方案，但目前有关于两种治疗方案的疗效对比研究报告较少。鉴于此，本研究观察西格列汀和吡格列酮在需大剂量胰岛素治疗2型糖尿病（T2DM）患者中的应用效果，为临床优化治疗方案提供参考资料，现报道如下。

表1 两组患者一般临床资料比较

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2017年3月～2018年3月于本院接受大剂量胰岛素治疗的200例T2DM患者纳为受试对象。纳入标准：符合T2DM临床诊断标准[6]；＞60U/d胰岛素治疗3个月以上仍未达标；糖化血红蛋白（HbA1C）＞8.0%；年龄18～75岁；患者及其家属知情同意。排除标准：1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病患者；既往胰腺炎病史；合并糖尿病大血管并发症、脑血管疾病、血液及免疫系统疾病、肿瘤、泌尿系统感染、心力衰竭等疾病；严重心、肝、肺等脏器功能障碍者；肾功能肌酐超过正常上限，肝功能转氨酶大于正常上限2倍者；严重创伤及营养不良者；妊娠期及哺乳期妇女；精神智力障碍不能配合治疗者；相关研究药物不良反应者。按照随机数字表法将所有患者分为研究组（西格列汀，n=100）及对照组（吡格列酮，n=100），两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均大剂量注射胰岛素（优泌林 70/30，法国 Lilly France，BS20080075，3mL：300IU），用法用量：皮下注射，＞ 60U/d，2次/d，治疗过程中随血糖检查结果随时调整胰岛素给药剂量。在此基础上：（1）研究组患者给予磷酸西格列汀片（捷诺维，杭州默沙东制药有限公司，J20120058，100mg/片）治疗，用法用量：口服，1次/d，1片/次。（2）对照组患者给予盐酸吡格列酮片（可成，上海朝晖药业有限公司，15mg）治疗，用法用量：口服，1片/次，1次/d。两组患者治疗时间均为2周。

1.2.2 指标检测方法 （1）血糖指标检测方法：治疗前、治疗2周时两组患者于清晨空腹及口服75g葡萄糖2h后分别分别采集肘部静脉血，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）；采用Variant Ⅱ HbA1C分析仪（美国BIO-RAD公司）及高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1C）；采用放免非平衡法检测空腹胰高血糖素（PGG）指标。（2）脂类指标检测方法：使用本院检验科全自动生化分析仪及其配套试剂检测总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）。（3）炎性因子指标检测方法：治疗前，治疗2周时常规采集两组T2DM患者晨起空腹静脉血6mL，3000r/min离心15min后取上层清液，于-70℃冰箱内冻存待检；用全自动生物化学分析仪及酶联免疫吸附实验法对患者炎性因子［同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）］进行检测。

1.3 观察指标

于治疗前、治疗2周时记录两组患者相关血糖指标（FBG、2hPG、HbA1C、PGG）、相关脂类指标（CHOL、TG）及炎性因子指标（Hcy、hs-CRP）表达情况，比较治疗过程中两组患者低血糖发生率差异。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗2周时相关血糖指标水平比较

治疗 2周时，FBG、2hPG、HbA1C、PGG水平均较治疗前下降（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前、治疗2周时相关脂类指标水平比较

治疗2周时，CHOL、TG水平均较治疗前下降（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前、治疗2周时炎性因子水平比较

两组患者治疗前Hcy、hs-CRP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周时，Hcy、hs-CRP水平均较治疗前下降（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表2 两组患者治疗前、治疗2周时相关血糖指标水平比较[（±s），n＝100]

表2 两组患者治疗前、治疗2周时相关血糖指标水平比较[（±s），n＝100]

组别 FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）治疗前 治疗2周 t P 治疗前 治疗2周 t P研究组 9.64±1.55 6.23±1.11 17.887 0.000 13.54±2.64 9.01±1.56 14.773 0.000对照组 9.71±1.67 6.88±1.23 13.645 0.000 13.33±2.55 10.32±2.03 9.235 0.000 t 0.307 3.923 0.572 5.117 P 0.759 0.000 0.568 0.000组别 HbA1C（%）PGG（ng/L）治疗前 治疗2周 t P 治疗前 治疗2周 t P研究组 8.79±1.23 6.66±1.13 12.752 0.000 94.44±16.21 79.38±12.26 7.410 0.000对照组 9.03±1.56 7.89±1.55 5.184 0.000 93.46±15.46 84.14±13.26 4.576 0.000 t 1.208 6.412 0.437 2.636 P 0.228 0.000 0.662 0.009

表3 两组患者治疗前、治疗2周时相关脂类指标水平比较[（±s），n＝100，mmol/L]

表3 两组患者治疗前、治疗2周时相关脂类指标水平比较[（±s），n＝100，mmol/L]

组别 CHOL TG治疗前 治疗2周 t P 治疗前 治疗2周 t P研究组 6.89±1.11 4.32±0.56 20.671 0.000 2.96±0.33 2.03±0.12 26.485 0.000对照组 6.75±1.23 5.05±1.16 10.055 0.000 2.86±0.48 2.36±0.36 8.333 0.000 t 0.845 5.667 1.717 8.696 P 0.399 0.000 0.088 0.000

表4 两组患者治疗前、治疗2周时炎性因子水平比较[（±s），n＝100]

表4 两组患者治疗前、治疗2周时炎性因子水平比较[（±s），n＝100]

组别 Hcy（µmol/L）hs-CRP（mg/L）治疗前 治疗2周 t P 治疗前 治疗2周 t P研究组 9.23±1.56 6.63±1.11 13.580 0.000 11.14±1.32 5.68±1.03 32.611 0.000对照组 9.47±1.63 7.48±1.54 8.874 0.000 11.45±1.45 7.14±1.41 21.310 0.000 t 1.064 4.48 1.581 8.361 P 0.289 0.00 0.116 0.000

2.4 低血糖发生率

治疗2周后，研究组患者低血糖发生率为3.00%（3/100），低于对照组的 14.00%（14/100），差异有统计学意义（χ2=7.740，P=0.005）。

3 讨论

T2DM属慢性进展性代谢紊乱型疾病，患者由于长期血糖控制不佳，存在全身炎症反应及氧化应激反应，胰岛素抵抗产生血糖、血脂毒性作用，加之促炎细胞因子、脂肪因子等对细胞的不断损伤，造成患者体内胰岛β细胞功能加速凋亡[7-8]。据资料证实，T2DM患者胰岛β细胞功能随病程的延长呈逐渐凋亡态势，其糖耐量仅占正常糖耐量的1/2[9]。随着病程的发展，治疗过程需不断加大胰岛素摄入量，胰岛细胞功能几乎是不可逆的逐年衰减，进展至后期时胰岛β细胞将会面临衰竭，此时大剂量胰岛素治疗效果已不理想[10]。

目前，临床对于T2DM患者的治疗主要包括口服降糖药及胰岛素注射，西格列汀及吡格列酮为临床应用度较高的口服降糖药[11-12]。西格列汀在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制[13]，吡格列酮作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录[14]。一项临床Meta分析显示，DPP-4抑制剂对于以总胆固醇及甘油三酯为首的血脂谱具有显著的降低作用，但对于其作用机制尚未明确[15]。该分析还指出，西格列汀对于T2DM患者早期大血管病变者的血糖水平及炎性因子Hcy水平均有明显降低作用，可在一定程度上延缓患者动脉硬化的发生[16-17]。本研究也证实了这一点，给予西格列汀治疗的研究组患者FBG、2hPG、HbA1C、PGG 水平及 Hcy、hs-CRP均低于给予吡格列酮的对照组患者，显示西格列汀具有更好的降低炎性因子及血糖的作用。推测西格列汀通过对患者体内DPP-4的抑制来减少胰高糖素样肽-1分解失活，更好的作用于血糖生成代谢的多个靶点来发挥独特的降糖作用。

此外，本研究结果显示，研究组患者脂类指标CHOL、TG水平低于对照组患者，显示西格列汀具有更好的降血脂作用。推测与胰高糖素样肽-1水平升高有关，该物质作为回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为T2DM药物作用靶点，胰高糖素样肽-1水平的升高有助于减缓患者胃排空，抑制肠脂蛋白分泌物。且本研究的研究组患者低血糖发生率为3.00%，低于对照组的14.00%，推测由于胰高糖素样肽-1在患者体内的降糖作用依赖于血糖水平，当患者体内血糖水平低于正常水平时，胰高糖素样肽-1相应的降糖作用降低，因此相较于传统口服降糖药，吡格列酮更大程度上降低了患者低血糖发生率。

综上所述，西格列汀相较于吡格列酮具有更好的降低血糖、血脂及炎性因子指标作用，T2DM患者选择西格列汀能够更有效的控制血糖。