评价口服万古霉素治疗原发性硬化性胆管炎的有效性和安全性的临床研究

刘 鑫， 李林娟， 冯义朝， 张 锦

1.延安大学附属医院消化内科，陕西 延安 716000； 2.延安大学附属医院心脑血管专科病区综合内科

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种慢性的、胆汁淤积性原发性肝病，主要以胆管内进行性炎症、纤维化狭窄为病理特点[1]。好发于男性，以右上腹不适感、乏力、全身皮肤瘙痒为主要临床表现，严重者甚至出现皮肤黄疸和肝、脾脏器肿大，其肝内胆管狭窄导致门静脉高压，最终发展至肝硬化和肝功能失代偿，具有较高的死亡率[2]。由于PSC患者个体差异大，大部分药物治疗效果不佳[3]，既往有文献报道万古霉素对PSC的疗效，但研究结论差异较大，且其病例数均较少[4-6]，为进一步证明其临床疗效和安全性，本研究设计随机对照研究对万古霉素在PSC的临床作用进行探讨，为进一步的临床运用提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象本研究采用随机、对照、双盲的方法，所有纳入的患者均符合PSC的诊断标准[2]：胆道镜出现进展性胆汁淤积、炎症和肝外胆管的多发性、短小环形狭窄和阶段性扩张。纳入标准：(1)符合PSC诊断标准；(2)年龄18～60岁。排除标准：(1)出现失代偿性肝硬化者，如：腹水、静脉曲张导致出血、肝性脑病；(2)3个月内使用过糖皮质激素、免疫抑制剂和其他抗生素者；(3)对万古霉素过敏的患者；(4)肾衰竭患者；(5)PLT计数低于65 000或WBC计数少于1 500/mm3者；(6)并发其他肝脏疾病，如传染性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎等；(7)怀孕或哺乳期患者。本研究经医院伦理委员会批准审核后，所有患者均在知情同意书上签字后开始实施。选取2014年10月至2017年10月在我院收治的PSC患者30例，男21例，女9例，运用查计算机随机产生数字将其随机分为观察组与对照组，采用信封进行隐藏，将所有纳入的患者随机分配接受安慰剂或万古霉素口服治疗，结果每组患者15例，万古霉素组男10例，女5例，年龄(35.43±9.25)岁，安慰剂对照组男11例，女4例，年龄(36.32±7.64)岁，患者一般情况如表1所示。

表1 治疗前两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of the patients’ general data before the treatment

1.2研究方法所有患者的试验药物均由我院药房专人进行发配，两组患者均使用熊脱氧胆酸300 mg(3次/d)作为基础治疗，万古霉素组在基础治疗上，加服万古霉素片125 mg(按药物说明书推荐剂量)(4次/d)，安慰剂对照组口服与万古霉素片形状大小颜色均一致的安慰剂(4次/d)，两组患者均持续服用药物10周。

1.3观察指标比较两组患者治疗前和治疗10周后的磷酸肌酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转移酶(AST)、γ谷氨酰基转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)，记录患者治疗前和治疗10周后一般情况和症状改善情况,如：乏力、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、食欲不振、便血、腹痛等。

2 结果

2.1患者基本情况两组患者治疗前在年龄、性别、BMI、诊断PSC病史时间、吸烟、酗酒等方面差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2实验室结果比较万古霉素组患者经10周治疗后，ALP、AST、ALT、GGT的水平均较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。安慰剂对照组治疗前后ALP、ALT、AST、GGT、TBil、CRP、ESR水平差异均无统计学意义(P>0.05)。万古霉素组与安慰剂对照组患者的ALP、AST、ALT水平治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3患者治疗10周后症状改善情况的比较两组患者接受10周的治疗后，万古霉素组在乏力、皮疹、瘙痒、食欲不振等症状方面，较治疗前均明显改善，差异有统计学意义(P>0.05)。与安慰剂对照组比较，万古霉素组的症状均未出现增加，提示万古霉素在本研究的治疗过程中未引起任何的不良反应(见表3)。

3 讨论

PSC的临床特征是自发性地出现胆汁淤积，并累及肝胆系统，其发病机制尚不明确，临床表现不尽相同，目前尚无系统的治疗疗法[7]。PSC发展到终末期时，目前只有肝移植具有较明确的效果[8]，而临床中肝脏供体的数量明显不足与受体数量巨大的矛盾和肝脏移植可能发生的排斥反应，更加彰显出寻求新的有效疗法具有重大的临床价值。既往关于PSC治疗的研究主要包括免疫抑制剂、类固醇药物和熊脱氧胆酸, 研究发现这些药物可减轻患者的临床症状，而近期有研究发现，肠道菌群的作用及其引起的免疫反应可能是引起PSC的潜在发病机制[6, 9-11]。RANKIN等[12]发现运用四环素治疗PSC可降低患者肝脏转氨酶并改善患者的症状。SILVEIRA等[13]在运用米诺环素治疗PSC的临床研究发现，米诺环素可显著降低患者的碱性磷酸酶水平。另外，BONER等[14]发现，阿奇霉素治疗PSC一段时间后可减轻由胆汁淤积引起的一系列症状。COX等[10]报道3例并发溃疡性结肠炎的PSC儿童患者在服用万古霉素后，肝脏转氨酶和症状均较治疗前改善。因而本研究中采用随机对照试验的方法，探讨万古霉素对PSC的治疗效果。

表2 两组患者实验室结果的比较Tab 2 Comparison of laboratory results between two groups

注：*：各组治疗前后的t检验，**：两组治疗前后差值的t检验。

表3 两组患者症状改善情况比较Tab 3 Comparison of the symptoms between two groups

既往研究发现,一些抗生素可以一定程度上减轻患者的临床症状，对其实验室结果也有积极意义。考虑抗生素的作用机制是由于患者胆管、胆汁中混杂有大量的细菌，引起其出现慢性肝脏疾病，而万古霉素等抗生素具有调节机体针对细菌的免疫应答作用，从而减少细菌的合成致病因子[15]。本研究结果提示，万古霉素治疗10周后的ALP水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义，这个结果进一步证实了既往TABIBIAN等[16]使用万古霉素和甲硝唑治疗PSC可降低其ALP水平的结论。本研究还发现，万古霉素口服治疗10周后的ALT、AST、GGT水平均较治疗前明显下降, 差异均有统计学意义，而在WBC、CRP、ESR等炎症指标和TBil方面，万古霉素组治疗后水平较治疗前可下降，但差异无统计学意义。经过10周的万古霉素口服后，在乏力、皮疹、瘙痒、食欲不振等症状方面，较治疗前均明显改善，差异有统计学意义。观察组较对照组在临床症状上均未出现增加，提示每天4次口服万古霉素125 mg的治疗量是较为安全的。

本研究的局限性：本研究运用简单随机的方法进行研究，由于万古霉素在PSC的临床疗效尚未明确，因伦理学限制，本研究样本量较小，且药物出现不良反应事件的概率不大，本研究两组患者经治疗后出现不良反应事件数普遍较小，其结果存在偏倚可能，因此，未来需要更多的大样本、多中心的随机对照临床试验来验证万古霉素在PSC患者中的疗效和安全性。

综上所述，万古霉素可减轻PSC患者的乏力、皮疹、瘙痒、食欲不振等临床症状，改善其生化指标，也从侧面为肠道菌群引起免疫反应的假说提供依据，但其具体的发病机制仍需要更多大样本、多中心的随机对照临床研究加以证实。