贯龙合剂联合右佐匹克隆治疗肝郁化火型围绝经期失眠症临床研究

陈燕芬 卢 军 张伯涛 林仰锦 林云奇

（普宁市中医医院内科，广东 普宁 515300）

失眠症（insomnia）是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍[1]。失眠症在成人中的发病率为10%～15%[2]，其中女性患者多于男性患者，女男比例为1.7∶1[3]，特别是在中老年人群中较多，高达70%[4]。失眠症患者一般病程较长、呈渐进性加重[5]；围绝经期失眠症患者更是由于性激素水平下降加重自主神经功能紊乱[6]，严重损害患者的身心健康。笔者采用贯龙合剂联合右佐匹克隆治疗肝郁化火型围绝经期失眠症取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本试验所有病例均来源于2015年7月—2017年12月我院内科、妇科门诊符合失眠症诊断标准的围绝经期女性患者，共52例。按就诊顺序编号，并按随机数字表法分为观察组和对照组各26例。对照组年龄45～53岁，平均年龄（48.31±2.45） 岁；失眠病史0.5～7年，平均 （3.14±2.01） 年。观察组年龄45～54岁，平均年龄（49.04±2.91） 岁；失眠病史0.5～7.5年，平均（3.17±2.10） 年。2组患者在年龄、失眠病史等基本资料方面差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 （1）西医诊断标准：参照《国际疾病及相关健康问题统计分类》第10版[7]，出现下列临床特征：①主诉或是入睡困难，或难以维持睡眠，或睡眠质量差；②这种睡眠紊乱每周至少发生3次并持续1个月；③日夜专注于失眠，过分担心失眠的后果；④睡眠量和/或质的不满意引起了明显的苦恼/影响了社会及职业功能。

（2）中医辨证标准：参照国家中医药管理局不寐协作组制定的《不寐（非器质性失眠症）中医诊疗方案（试行）》[8]中肝郁化火证辨证：突发失眠，性情急躁易怒，不易入睡或入睡后多梦惊醒，胸胁胀闷，善太息，口苦咽干，头晕头胀，目赤耳鸣，便秘溲赤，舌质红苔黄，脉弦数。

1.3 纳入标准 ①符合失眠症西医诊断标准；②符合肝郁化火证辨证；③围绝经期女性（年龄45～55岁）；④自愿参加并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①精神分裂症及焦虑症导致的睡眠障碍患者；②近2个月服用过镇静催眠药物者；③严重肝、肾功能不全或合并有心、肝、肾和血液系统原发疾病者；④临床医生认为不适宜参加本项研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予右佐匹克隆片2 mg（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20090209），每晚睡前服用。

1.5.2 观察组 在对照组右佐匹克隆治疗的基础上接受贯龙合剂治疗。贯龙合剂组成：生地黄30 g，枸杞子20 g，当归20 g，麦冬15 g，北沙参15 g，川楝子10 g，龙胆15 g，黄芩10 g，栀子10 g。每天1剂，加水1000 mL，煎至300 mL，早晚饭后分2次温服，每次150 mL。

1.5.3 疗程 2个月为1个疗程。分别于治疗前后进行主要症状和体征及睡眠质量的评价及记录，治疗前后检查甲功五项、性激素六项、血尿常规、肝肾功能，并记录不良反应。

1.6 观察指标 治疗前后匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）；甲功五项：促甲状腺激素（TSH）、甲状腺素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）；性激素六项：促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（PRG）；

1.6 安全性指标 ①血常规：血红蛋白（HGB）、白细胞计数（WBC）、血小板（PLT）；②尿分析：尿蛋白（PRO）、红细胞（ERY）；③肝功能：谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）；④肾功能：肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.7 疗效评价 采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI） 作为失眠症患者的睡眠质量评分指标[9]。参与计分的18个自评条目组成睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个成分。18个自评条目按0～3等级计分，累积各成分得分即为PSQI总分，总分范围为0～21分，得分越高表示睡眠质量越差。

1.8 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据统计学处理。计量资料采用均数±标准差 （x±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后甲状腺功能水平比较 治疗前，2组患者血清TSH、T4、T3水平差异无统计学意义（P〉0.05）。对照组治疗后，T3下降明显，差异有统计学意义（P〈0.05）；TSH、T4有所下降，差异无统计学意义（P〉0.05）。观察组治疗后，TSH、T4、T3均下降明显，差异有统计学意义（P〈0.05）。与对照组治疗后比较，观察组治疗后TSH、T3下降更为明显，差异有统计学意义 （P〈0.05）。详见表1。

表1 2组患者甲状腺功能水平比较 （x±s）

2.2 2组患者治疗前后卵巢功能水平比较 治疗前，2组患者血清FSH、LH、E2、PRG水平差异无统计学意义（P〉0.05）。对照组治疗后，FSH、LH有所下降，E2、PRG有所上升，差异无统计学意义（P〉0.05）。观察组治疗后，FSH、LH下降明显，E2、PRG上升明显，差异有统计学意义（P〈0.05）。与对照组治疗后比较，观察组治疗后LH下降更为明显，E2、PRG上升更加明显，差异有统计学意义（P〈0.05）。详见表2。

表2 2组患者卵巢功能水平比较 （x±s）

2.3 2组患者治疗前后PSQI比较 治疗前，2组患者PSQI差异无统计学意义（P〉0.05）。治疗后，2组患者PSQI明显降低，差异均有统计学意义（P〈0.05）；观察组PSQI明显低于对照组，差异有统计学意义（P〈0.05）。详见表3。

表3 2组患者PSQI比较 （x±s）

2.4 不良反应 观察期间，2组患者均未发现有严重的不良反应。在治疗过程中，对照组与观察组分别有4例与3例出现轻微头痛，另分别有3例与2例出现恶心、消化不良等胃肠道反应，给予对症治疗后缓解。观察过程中监测血、尿常规和肝、肾功能等安全性指标均无明显改变。

3 讨论

围绝经期失眠症发病机制尚不明确[10]，研究表明围绝经期雌激素、孕激素变化最明显，雌激素变化是最早的也是最敏感的[11]。由于卵巢功能的衰退，起初雌激素水平有所下降；但由于下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）的反馈作用，使雌激素会代偿性出现升高；随着卵巢功能的进一步衰退，卵巢中卵泡耗竭，进入持续性的雌激素水平低下时期。

睡眠-觉醒周期调节涉及多中枢、多系统协调整合的复杂生理过程[12]，研究表明神经递质γ-氨基丁酸是维持正常睡眠的主要物质[13]，γ-氨基丁酸对垂体促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素等有抑制作用。中枢神经通过下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴） 和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） 等神经内分泌调节轴调节睡眠。

贯龙合剂是由一贯煎和龙胆泻肝汤加减合剂而成。一贯煎滋肾疏肝，龙胆泻肝汤疏肝泻火，二者一滋一泻，共奏滋肾疏肝、泻火安神之功效。现代药理研究报道一贯煎具有类雌激素样作用[14]，可减缓围绝经期卵巢功能衰退，促进卵巢分泌雌激素、孕激素，负反馈调节FSH、LH分泌，调节下丘脑垂体分泌功能，改善自主神经功能紊乱。龙胆泻肝汤广泛应用于临床，范围覆盖神经系统、内分泌系统等八大系统，通过调节免疫、抗炎镇痛、抗氧化等作用，清泻人体各系统肝火上炎之病症[15]。

本研究结果显示：贯龙合剂联合右佐匹克隆能明显降低血清TSH、T4、T3水平（P〈0.05），通过调节HPT轴改善睡眠；并能显著促进卵巢分泌E2、PRG水平（P〈0.05），负反馈抑制垂体分泌FSH、LH水平，通过调节HPO轴改善围绝经期综合征症状；显著降低PSQI（P〈0.05），改善睡眠质量。

综上所述，贯龙合剂针对围绝经期失眠症肾虚肝郁的核心病机[16]，以滋肾疏肝、泻火安神为法治疗肝郁化火型围绝经期失眠症，通过调节HPO轴和HPT轴，改善卵巢和甲状腺功能，联合右佐匹克隆能有效改善患者睡眠质量，值得临床推广使用。