VTE防治是肿瘤综合治疗的重要内容

潘锋

由中国癌症基金会主办、中国医学科学院肿瘤医院承办的“国家癌症中心第三届肿瘤精准诊疗论坛暨第七届中美国际肺癌多学科高峰论坛”2018年9月7日至8日在北京举行，来自国内外肺癌等肿瘤精准诊疗领域的专家学者围绕“肺癌的精准诊疗及分子分型为基础的肺癌个体化多学科综合治疗”这一主题展开了深入研讨。

中国工程院院士、副院长，中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰教授在“靶向治疗专场”上作了题为“肿瘤血栓栓塞疾病诊治策略”的学术报告，介绍了静脉血栓栓塞症（VTE）的发病机制和防治策略。王辰教授强调，肿瘤是VTE形成的重要危险因素，血栓形成是肿瘤患者第二位死因，VTE防治应作为肿瘤综合治疗的重要内容。

肿瘤患者VTE发生率高

王辰教授首先介绍说，预防肺栓塞是一大类疾病，包括血栓栓塞、脂肪栓塞、异物栓塞、空气栓塞等，临床上以肺血栓栓塞较为多见。肺栓塞一般很少单发，这是因为凝血块脱落后会崩解为大小不等的多个血栓，堵塞粗细不同的肺血管，另外凝血块不断脱落也会陆续造成不同部位肺血栓，因此临床上极少见到单发肺栓塞。

王辰教授说，肺栓塞需从源头抓起，临床要关注深静脉血栓形成，关注相关危险因素。VTE包括深静脉血栓（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。他还介绍说，血栓疾病主要分为两大类，一类是动脉栓塞，如冠脉动脉栓塞，脑卒中等；另一类是静脉栓塞，如深静脉血栓形成、肺栓塞等。动脉栓塞和静脉栓塞发病机制不同，静脉血栓发生与患者凝血功能和内皮状况有关。1856年，Virchow证实了PE和DVT的相关性，通过对产后血栓死亡病例的深入研究，Virchow提出了著名的VTE形成机制三要素学说。Virchow描述的VTE三联征是，静脉壁损伤，静脉淤滞血流过缓和血液高凝状态，出现单一因素或两个以上因素出现都会造成静脉血栓形成。

王辰教授强调，肿瘤是静脉血栓形成的一个重要危险因素。一方面肿瘤的生长会造成血管壁损伤，释放凝血物质，如果肿瘤体积较大也因产生局部压迫而阻滞血流。另一方面，肿瘤患者缺乏运动，疼痛制动，肿瘤术后制动都会造成血液淤滞，使发生静脉血栓的几率明显增高，因此肿瘤是VTE形成的重要危险因素之一，肿瘤所致深静脉血栓也是目前临床非常突出的严重问题。

王辰教授介绍，恶性肿瘤患者发生VTE的风险与四个方面因素有关。一是患者相关因素，随着年龄增加VTE风险增加，种族为非裔美国人的患者VTE风险增加；部分患者本身具有易栓倾向，遗传基因决定了其血栓发生率更高；此外，VTE风险还与患者感染、肾脏及肺部疾病、动脉栓塞、VTE病史、遗传性凝血因子突变等因素以及患者体能状况有关。二是肿瘤相关因素，原发肿瘤越大，VTE风险越高，肿瘤分期越高，VTE风险越大，VTE风险还与肿瘤组织学类型，诊断时间等因素有关。但不同恶性肿瘤的VTE风险有所不同，胃肿瘤和胰腺肿瘤最易导致VTE，肺肿瘤和腹盆腔肿瘤次之。三是治疗相关因素，化疗、放疗、手术时间超过60分钟、激素治疗、红系造血刺激剂、输血、中心静脉插管等都会造成VTE风险增加。四是生物学指标，血小板过高、白细胞过高、白血病等易造成静脉血栓发生。

王辰教授指出，肿瘤患者发生VTE的风险是非肿瘤患者的4倍，发生率高、危害大。在细胞毒素和免疫抑制剂化疗患者中风险高达6.5倍，肿瘤手术患者VTE发生风险仅次于关节置换术患者，约20%新发VTE患者为肿瘤患者。有研究显示，肿瘤患者VTE年发生率为1/200，是非肿瘤人群的4倍至7倍，症状性VTE发生率15%，尸检VTE检出率为50%，肿瘤患者VTE复发风险更高，是非肿瘤人群的1.72倍。

恶性肿瘤合并VTE患者死亡风险大幅上升。一项对美国Medicare数据库的研究分析了恶性肿瘤、卒中、慢性阻塞性肺病、糖尿病等非恶性疾病，DVT/PE，以及恶性肿瘤合并DVT/PE等几种情况下的患者死亡风险，结论提示，恶性肿瘤合并VTE死亡风险大幅增加。肿瘤患者发生VTE后死亡风险，是未发生VTE肿瘤患者的2倍至6倍。一项有关肿瘤患者死亡原因的分析显示，肿瘤患者71%死于疾病进展，9%死于血栓栓塞，9%死于感染，6%死于误吸，血栓形成是住院肿瘤患者第二位死亡原因，仅次于因肿瘤疾病死亡。一项纳入2373例肿瘤患者术后死亡原因的分析研究显示，肿瘤患者术后30天内的首要致死原因是VTE，其余依次为肿瘤疾病进展、肝衰竭、出血、菌血症、卒中等，因此在重视肿瘤手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗同时，要高度重视预防VTE发生，及时处理血栓栓塞，做好VTE防治可以减少9%患者死亡。

王辰教授介绍，CHEST研究提示肺癌更容易发生VTE，肺癌越大、肿瘤负荷越高就越容易发生VTE；此外妇科肿瘤手术患者VTE发生率显著增加，合并恶性肿瘤的肺栓塞患者预后不良，生存率降低。另有研究认为，不明原因的VTE有较高比例的潜伏恶性肿瘤，如果临床发现VTE但又找不到原因，其中约10%的人将在未来3年发生恶性肿瘤。2015年8月《新英格兰医学杂志》发表文章，强调了特发性VTE患者隐匿性恶性肿瘤筛查的重要性。王辰教授说，肿瘤患者VTE高风险贯穿整个肿瘤病程，即從诊断、住院、化疗，到缓解、转移、死亡的全过程，因此包括肺癌在内的恶性肿瘤患者绝对不能忽视VTE问题，但目前部分医院对此还没有给予足够的重视。临床有时会看到肿瘤患者手术虽然很成功，但患者却死于术后包括VTE在内的各种并发症，因此恶性肿瘤行手术治疗对患者来讲犹如雪上加霜，更容易发生VTE，一定要给予高度重视和积极防治。

低分子肝素是首选用药

王辰教授介绍，急性肺血栓栓塞症以肺循环和呼吸功能障碍为其主要特征，恶性肿瘤合并肺栓塞临床表现不典型，主要的诊断手段是肺动脉CT血管造影（CTPA）、肺通气、灌注扫描有助确诊。影像学检查可见静脉系统或右心的血栓来源，阻塞肺动脉或其分支，如右下叶基底段水平可见充盈缺损和轨道征，盆腔扫描左侧髂总静脉可见充盈缺损。临床可见30%肿瘤患者并发粟粒性肿瘤栓塞，并可继发血栓形成；瘤细胞团和混以血液构成的瘤栓，可并发肺动脉高压、肺心病；影像学检查有肺梗死表现，肺内多发小结节，病理学显示肺小血管腔内可见瘤栓，周围有梗死肺组织。虽然肿瘤合并肺栓塞多为肺血栓栓塞，但临床要仔细鉴别血栓栓塞、肺血管肿瘤和肿瘤栓塞。

王辰教授认为，VTE关键在预防。VTE预防既有机械预防方式也有药物预防方式，在没有发生VTE时应鼓励肿瘤患者术后尽早下床活动，在评估出血和凝血风险基础上应及时使用低分子肝素，肿瘤术后患者使用抗凝药与使用抗肿瘤药同样重要。

王辰教授介绍，治疗肿瘤合并VTE，低分子肝素比华法令（VKA）更有效，安全性更好，低分子肝素是发生肿瘤合并肺栓塞后的主导用药，在患者能维持正常血压时，大部分不需要溶栓治疗。有研究显示，低分子肝素显著延长肿瘤合并VTE生存期，但对于年龄大于65岁、糖尿病、恶性肿瘤患者等，应高度关注其可能出现的临床相关性非大出血问题，审慎使用低分子肝素。

选用何种抗凝药物，抗凝疗程如何决定，患者是否需要终身抗凝等问题，是当前恶性肿瘤合并VTE临床治疗面临的挑战。《新英格兰医学杂志》2003年发表了一项恶性肿瘤合并VTE初始抗凝药治疗选择研究，该研究提示低分子肝素与VKA相比，低分子肝素治疗组VTE复发率更低，低分子肝素优于华法令。《美国医学会杂志》2015年发表的一项抗凝疗程研究显示，延长疗程可降低VTE患者病死率。但目前暂无延长抗凝时间的高质量RCT研究，间接证据显示，延长抗凝时间可降低病死率，出血风险无明显增加。DOACs在恶性肿瘤合并VTE防治方面有着良好的应用前景，初始治疗阶段可用于低分子肝素禁忌者，降低了出血风险且方便家庭治疗，长期治疗则无需监测，有利延长疗程。恶性肿瘤合并VTE 推荐意见认为，合并活动性恶性肿瘤的PTE患者，建议给予低分子肝素抗凝治疗至少3～6个月；合并活动性恶性肿瘤的PTE患者，抗凝治疗3个月后若出血风险不高，推荐延长抗凝时间甚至终身抗凝；合并恶性肿瘤的PTE患者应终身抗凝，如考虑长期或终身抗凝，可考虑切换口服抗凝药并直至肿瘤治愈。

王辰教授认为，恶性肿瘤患者抗凝治疗应该是一个长期和终身的过程，但要评估患者出血风险。虽然肿瘤患者较长时间使用低分子肝素和新型口服抗凝药得到推荐，但新型口服抗凝药目前还缺乏长程的、证据水平较高的相关研究，还没有证据显示是否可以不经过低分子肝素治疗而直接使用新型口服抗凝药，同时，新型口服抗凝药还存在一些悬而未决的问题，包括剂量、指征、价格、安全性等，但及时、足量和足疗程的抗凝治疗对患者来说非常关键。王辰教授调强，恶性肿瘤合并VTE临床实践中还有许多有待解决的问题，一是出血问题，肿瘤患者本身容易出血，因此要特别小心，要密切监测患者血小板和血压水平，观察是否存在活动性出血等，从而做出综合准确判断；二是合并症问题，常见合并症为血小板减少、肾功能不全、化疗、放疗以及手术并发症问题；此外，还有深静脉置管相关的血栓问题和偶发的无症状肺栓塞，这些都需要通过不断的临床实践来总结提高。

王辰教授总结道，VTE防治是肿瘤患者综合治疗的重要内容，恶性肿瘤患者合并肺栓塞和深静脉血栓，低分子肝素应作为初始治疗的首选方案。恶性肿瘤患者合并肺栓塞治疗应注意个体化，一方面由于每个患者在经济、心理、药物依从性等情况不同，需综合考量制定个性化治疗方案；另一方面要加强肝功能、肾功能监测和消化道保护，保证治疗安全性。要注意出血控制与管理，包括血压控制，避免血小板减少和管理出血倾向；肿瘤治疗、治疗监测、治疗随访要服从患者依从性。同时，还要进一步加强肿瘤合并VTE研究，包括流行状况、诊断、预防、治疗等前瞻性设计研究，回顾性、前瞻性注册登记等观察性研究以及细化研究人群、个体化病例研究和精准医学研究。

建立中国PCCM专科体系

论坛结束后一周的2018年9月15日，第二十八届2018 年欧洲呼吸协会年会（ERS）在法国巴黎隆重举行，来自全球的2万名呼吸领域专家学者齐聚一堂。本届ERS以来自中国呼吸领域专家在“中国日”专场上的发言拉开大会序幕，钟南山教授、王辰教授等向與会各国专家介绍了中国呼吸学科的发展与面临的挑战。

王辰教授介绍，呼吸病学形成以来经历了肺结核、流感等呼吸道传染病防治和哮喘、慢阻肺等慢性呼吸系统疾病防治等阶段。20世纪六七十年代以来，随着监护和生命支持技术的发展，危重症医学发展加速，逐渐增加的ICU床位和疾病种类，对于熟悉内科诊疗的危重症医师的需求量迅速增长。呼吸医师具备扎实内科基础，对于呼吸衰竭、感染、呼吸支持等危重症核心领域也最为熟悉，在危重患者救治上具有天然优势，因此，建立呼吸病学与危重症医学捆绑发展的呼吸与危重症医学（PCCM）专科体系，成为呼吸医学现代化进程的重要契机。

美国自20世纪80年代创立PCCM专科至今，经过近40年的发展已形成国际上最为成熟先进的PCCM专科体系，PCCM专科医师培训逐渐取代了单纯的呼吸医师培训，成为美国最为主流的危重症医师培训方式。PCCM专科医师也成为美国危重症诊疗的重要核心力量，为超过3亿美国国民提供国际领先水平的医疗照护，同时美国PCCM专科体系建设的成熟经验也对欧洲等尚未完全建立PCCM专科体系的国家和地区的医学发展产生了重要影响。

王辰教授介绍，中国自本世纪初参考美国医学界先进经验，倡导呼吸病学与危重症医学捆绑发展及PCCM专科体系建设，近年来通过开展PCCM专科医师培训和PCCM专科规范化建设，PCCM专科体系建设取得了重要进展，成为解决中国医疗资源“非同质”问题的有效手段。中国呼吸学界联合美国PCCM专科医师培训权威机构ACCP，于2013年启动PCCM专科医师培训试点项目，至今已有34名学员完成培训项目并获颁毕业证书。2016年PCCM入选国家专科医师规范化培训制度试点首批试点专科，2017年通过严格遴选，认定79家PCCM专培基地，2018年343名专培医师通过考试进入PCCM专培，标志着中国PCCM专科医师规范化培训体系正式建立，为PCCM专科人才队伍建设奠定了坚实基础。同时，中国呼吸界四大行业组织2018年联合制定了PCCM科室规范化建设标准，针对部门建制、业务建制、设施建制、人员建制、管理建制、文化建设等PCCM科室建设六个方面问题，通过开展现场参访、科室建设、评估分级等工作，已有191家二级和三级医院呼吸与危重症医学科完成评定，为PCCM专科建设提供了优良的发展平台。

王辰教授表示，作为拥有14亿人口的发展中大国，在深刻理解、领会国际先进经验的基础上，结合自身特点，中国不仅建立了与国际接轨又符合国情的PCCM专科体系，而且还将为世界其他国家提供宝贵经验，为PCCM专科体系在全世界的普及推广发挥重要推动作用。

专家简介

王辰，中国工程院院士、教授，主任医师，博士生导师。现任中国工程院副院长，中国医学科学院北京协和医学院院校长，国家呼吸临床研究中心主任，中日医院呼吸中心主任，中国医院协会副会长，中国医师协会副会长兼呼吸医师分会会长，中华医学会呼吸病学分会荣誉主任委员。长期从事肺栓塞与肺动脉高压、呼吸衰竭与呼吸支持技术、新发呼吸道传染病、慢性阻塞性肺疾病、烟草病学等领域的医疗、教学与研究工作。擅长呼吸疑难病与危重症诊治，承担国家及国际重要研究项目10余项。获国家科技进步奖二等奖3项、一等奖1项、特等奖1项，获何梁何利基金科学与技术进步奖，世界卫生组织控烟杰出贡献奖。