甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床效果

王丽梅　相祎　吴颖

[摘要] 目的 研究甘露聚糖肽聯合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床效果。 方法 收集陕西省第二人民医院及陕西中医药大学第二附属医院2014年8月～2017年12月收治的106例溃疡性结肠炎患者作为观察对象，按随机数字表法将其分为观察组及对照组，每组各53例。对照组单纯给予美沙拉嗪治疗，观察组则给予甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗。记录两组患者的临床治疗效果及不良反应发生情况，并采用流式细胞术检测两组外周血中免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定两组血清基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-2、MMP-9水平。 结果 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均较治疗前明显上升，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后MMP-1、MMP-2、MMP-9水平均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎可提高临床治疗效果，改善机体免疫功能和机体修复能力，且未提高不良反应发生率，安全可靠。

[关键词] 甘露聚糖肽；美沙拉嗪；溃疡性结肠炎；免疫功能

[中图分类号] R574.05 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0089-05

Clinical efficacy of Mannatide combined with Mesalazine in the treatment of ulcerative colitis

WANG Limei1 XIANG Yi2 WU Ying1 LIANG Cong1 BAI Junfang1

1.Department of Gastroenterology， Shaanxi Second Provincial People′s Hospital， Shaanxi Province， Xi′an 710005， China； 2.Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang 710065， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Mannatide combined with Mesalazine in the treatment of patients with ulcerative colitis. Methods A total of 106 patients with ulcerative colitis admitted to Shaanxi Second Provincial People′s Hospital and the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine from August 2014 to December 2017 were collected as observation objects， they were divided into observation group and control group according to the random number table method， with 53 cases in each group. The control group was given Mesalazine alone， while the observation group was given Mannatide combined with Mesalazine. The clinical effect and adverse reactions of the two groups were recorded. The peripheral blood immune indexes CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cells were detected by flow cytometry. The serum levels of matrix metalloproteinase （MMP） -1， MMP-2， MMP-9 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cells levels in two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， which in the observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The MMP-1， MMP-2， MMP-9 levels in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， which in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Mannatide combined with Mesalazine in the treatment of ulcerative colitis can improve clinical efficacy， immune functions and body repair ability， and it doesn′t increase the incidence of adverse reactions， it′s safe and reliable.

[Key words] Mannatide； Mesalazine； Ulcerative colitis； Immune function

溃疡性结肠炎是临床常见的胃肠道炎症性疾病，主要累及结肠、直肠、回肠等，早期临床症状主要包括腹痛、血性腹泻，如治疗不及时可损伤肠道黏膜，诱发肠穿孔，甚至可发展为结肠癌，严重威胁患者健康和生命质量[1-2]。目前，临床治疗溃疡性结肠炎的主要原则是减轻机体炎性反应，增强机体免疫力，改善患者临床症状，促进预后[3]。氨基水杨酸类药物是临床治疗溃疡性结肠炎的常见药物，能在一定程度上改善患者症状，减轻机体炎性反应，清除肠内活性氧[4]。美沙拉嗪作为氨基水杨酸肠溶片，已有研究证实，其能有效改善溃疡性结肠炎患者临床症状，且不良反应较少[5]。甘露聚糖肽是能够改善及增强机体免疫功能和应激能力的药物，目前临床主要用于恶性肿瘤的放、化疗，以改善免疫功能低下，减少放化疗后的感染，同时其也被用于术后感染，疗效显著[6-7]。为此。本研究采用甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎，旨在探讨两种药物联合应用的临床治疗效果。现将结果报道如下：

1 資料与方法

1.1 一般资料

选取2014年8月～2017年12月陕西省第二人民医院及陕西中医药大学第二附属医院收治的106例溃疡性结肠炎患者为研究对象。纳入标准：①临床症状主要包括腹痛腹泻、腹泻后疼痛减轻、脓血便等，经结肠镜及病理学检查确诊为溃疡性结肠炎，符合中华医学会消化病学分会制订的溃疡性结肠炎的诊断标准[8]；②无心、肝、肾等严重器质性病变者；③近3个月内未应用其他药物治疗；④研究对象及家属均知情同意且在知情同意书上签字。排除标准：①感染性结肠疾病患者，例如血吸虫、沙门菌等感染者；②缺血性及放射性结肠炎患者；③合并肠梗阻、肠穿孔及直肠腺瘤者；④既往有消化道切除史者；⑤对本研究所用药物过敏者。按照随机数字表法将研究对象分为观察组与对照组，每组各53例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准进行。

1.2 治疗方法

两组患者入院之后均给予常规治疗，包括营养支持及对症治疗等。对照组在此基础上给予美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，生产批号：140608，规格：0.25 g/片）治疗，每次1片，3次/d，口服。观察组在对照组治疗的基础上给予甘露聚糖肽注射液（重庆药友制药有限责任公司，生产批号：140703，规格：2 mL：5 mg）治疗，将甘露聚糖肽注射液10 mg溶解于生理盐水100 mL中，静脉滴注，3次/d。2周为1个疗程，1个疗程结束之后停用1周，期间增加栓剂纳肛行辅助治疗以保护直肠黏膜，两组均持续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 细胞免疫指标检测 采用流式细胞术（试剂盒由艾森生物有限公司提供）检测两组患者治疗前后外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平。

1.3.2 血清基质金属蛋白酶（MMP）指标检测 分别于治疗前后采集两组患者晨起空腹静脉血5 mL，以2000 r/min的转速离心10 min，分离得到血清后将其置于-80℃环境下保存，留待检测。采用酶联免疫吸附法（试剂盒由北京正旦国际科技有限责任公司提供）检测MMP-1、MMP-2、MMP-9水平。

1.3.3 安全性 记录两组治疗过程中胃肠道不适、乏力及发热等不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

按照以下标准对患者治疗效果进行评价，①显效：治疗后患者腹痛、腹泻、脓血便等临床症状和体征均消失，结肠镜检结果提示原溃疡面完全愈合，无糜烂，结肠黏膜恢复至正常；②有效：临床症状消失，结肠镜检结果提示原溃疡明显改善，结肠黏膜可见假性息肉形成；③无效：腹痛、腹泻、脓血便等临床症状未见缓解甚至加重，结肠镜检结果提示无改善[9]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行录入及统计分析，定量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组独立样本比较采用成组t检验；定性资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2 = 5.267，P = 0.022）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平均较治疗前明显上升（P < 0.05），且观察组高于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后血清MMP水平比较

治疗前，两组患者MMP-1、MMP-2、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者MMP-1、MMP-2、MMP-9水平均较治疗前明显降低（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组不良反应发生率比较

治疗过程中观察组出现胃肠道不适4例、乏力3例、低热3例，总不良反应发生率为18.87%。对照组出现胃肠道不适5例、乏力2例、低热2例，总不良反应发生率为16.98%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2 = 0.064，P = 0.800）。两组不良反应的症状均较轻微且自行消失，未影响治疗。

3 讨论

溃疡性结肠炎为消化内科常见性及多发性疾病，随着人们生活方式及饮食结构的改变，该病的发病率呈逐年增长趋势，给患者健康和生活质量带来极大影响[10-12]。溃疡性结肠炎具有病程迁延难愈、复发率高的特点，受反复发作出血的影响，加之炎症可破坏黏膜微循环，久而久之可引发肠壁血流受阻，营养代谢失衡，不但会大大加重黏膜损伤，还会阻碍病变组织修复，最终进展为诱发大肠癌的危险因素[13-16]。相关资料显示，溃疡性结肠炎的发病机制为遗传易感宿主对刺激产生的免疫反应，造成肠道免疫系统对正常菌群的免疫耐受失衡，从而导致肠道炎症病变[17-20]。早期给予免疫抑制剂或者糖皮质激素治疗，虽然可直接减少免疫细胞数量及活性，改善症状，但存在不良反应多、复发率高等不足[21-22]，故疗效更确切、安全性更高的药物成为了临床研究重点。

美沙拉嗪为一种氨基水杨酸类药物，通过抑制导致炎症的前列腺素的合成以及炎症介质白三烯的形成，进而抑制肠黏膜的炎性反应。研究证实，美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎，可显著改善患者便血、肠息肉等临床症状[23-25]。甘露聚糖肽为一种免疫增强剂，进入人体之后，可有效活化淋巴细胞，激活吞噬细胞，调节B细胞亚群及NK细胞，增强人体自身的NK细胞功能，快速提高机体细胞免疫能力[26-29]。此外，甘露聚糖肽注射液还可有效调节肠黏膜炎性病变，增强黏膜免疫系统的防御及修复能力，促进康复。本研究中，观察组治疗总有效率明显高于对照组，提示相较于单纯美沙拉嗪治疗，甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗效果更显著，与以往文献[6]基本一致，即甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗具有协同增效的作用。

本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞等免疫指标水平均较治疗前明显上升，且观察组高于对照组。提示甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗对患者机体免疫能力的改善作用更显著，更益于促进疾病恢复。可能与甘露聚糖肽具有增强NK细胞功能而提高机体免疫能力有关。相关资料显示，MMP可分解细胞外基质成分，直接破坏血管内皮细胞屏障，增加内皮细胞通透性[30-31]。其中MMP-1过度表达与胃黏膜病变存在显著相关性；MMP-2能够调控细胞外基质的降解与重建，高水平状态时可造成血管细胞屏障功能受损，诱导新生血管形成；MMP-9与炎性因子的释放密切关联，还可介导肠黏膜基质重建及生长等生理病理过程[32-33]。本研究中，治疗后，两组MMP-1、MMP-2、MMP-9水平均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。提示甘露聚糖肽及美沙拉嗪具有协同作用，可明显改善患者胃肠道黏膜功能，提高患者胃肠道黏膜防御能力，为患者疾病恢复创造条件，与既往文献类似[9]。从安全性方面考虑，甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗并未增加不良反应发生率，且不良反应症状均较轻微，均未对后续治疗产生影响，患者耐受性更高，治疗依从性更佳。但鉴于本研究所含样本量较少，且缺乏前瞻性、随机、开放性对照，故还需扩大样本，开展多中心研究来证实。

综上所述，针对溃疡性结肠炎患者，给予甘露聚糖肽联合美沙拉嗪治疗效果确切，可有效改善实验室相关指标，提高黏膜防御能力，提升机体免疫功能，且并未增加不良反应，安全可靠，值得临床上推广及应用。

[参考文献]

[1] Ninomiya K，Hisabe T，Okado Y，et al. Comparison of Small Bowel Lesions Using Capsule Endoscopy in Ulcerative Colitis and Crohn′s Disease：A Single-Center Retrospective Analysis [J]. Digestion，2018，98（2）：119-126.

[2] Van de Vondel S，Baert F，Reenaers C，et al. Incidence and Predictors of Success of Adalimumab Dose Escalation and De-escalation in Ulcerative Colitis：a Real-World Belgian Cohort Study [J]. Inflamm Bowel Dis，2018，24（5）：1099-1105.

[3] 李軍祥，陈誩.溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）[J].中国中西医结合消化杂志，2018，26（2）：105-111，120.

[4] 王赛，周国华.氨基水杨酸类联合微生态制剂对溃疡性结肠炎的维持治疗进展[J].实用药物与临床，2015，18（4）：463-466.

[5] 何元清，何子彬，张晗，等.美沙拉嗪联合康复新液保留灌肠治疗活动期溃疡性结肠炎的临床观察[J].中国药房，2017，28（29）：4133-4136.

[6] 刘鹏林，赵刚，张立泽，等.甘露聚糖肽注射液干预治疗溃疡性结肠炎的前瞻性、随机、开放性对照临床研究[J].中国医药导刊，2012，14（4）：637-638，609.

[7] 安丰田，牟相成，朱文静.甘露聚糖肽合并化/放疗治疗恶性肿瘤的临床研究[J].药物生物技术，2017，24（3）：236-238.

[8] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组，欧阳钦，胡品津，等.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见（2007年，济南）[J].中华消化杂志，2007，27（8）：545-550.

[9] 曾晓梅，李青松，张曦文，等.美沙拉嗪联合甘露聚糖肽注射液治疗溃疡性结肠炎的疗效及对血浆基质金属蛋白酶水平的影响[J].广西医科大学学报，2018，35（1）：57-60.

[10] Kawalec P，Stawowczyk E. Relationship between physician-based assessment of disease activity，quality of life，and costs of ulcerative colitis in Poland [J]. Prz Gastroenterol，2018，13（1）：61-68.

[11] 何晓瑞.溃疡性结肠炎的发病机制和药物治疗的研究进展[J].中国当代医药，2018，25（7）：25-27.

[12] 陈璐，周中银.溃疡性结肠炎发病机制的研究进展[J].疑难病杂志，2016，15（6）：650-654.

[13] Holleran G，Scaldaferri F，Ianiro G，et al. Fecal microbiota transplantation for the treatment of patients with ulcerative colitis and other gastrointestinal conditions beyond Clostridium difficile infection：an update [J]. Drugs Today（Barc），2018，54（2）：123-136.

[14] 阮水良，沈海燕，陆其明，等.2000～2014年我院炎症性肠病发病趋势及临床特征[J].中国医药导报，2016，13（22）：40-43.

[15] Holubar SD. Prevention，Diagnosis，and Treatment of Complications of the IPAA for Ulcerative Colitis [J]. Dis Colon Rectum，2018，61（5）：532-536.

[16] 朱颖玲，唐晓华，吴红铃.中西医结合疗法治疗溃疡性结肠炎的疗效及对凝血功能、炎性因子水平的影响分析[J].中国医药科学，2016，6（23）：82-86.

[17] Schaffler H，Huth A，Lamprecht G，et al. Vedolizumab Treatment for Ulcerative Colitis in an Elderly Multimorbid Patient with Hemophilia A [J]. Case Rep Gastroenterol，2017，11（3）：774-779.

[18] 许国华，张印，夏伦文，等.枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合美沙拉嗪对轻、中度溃疡性结肠炎的疗效观察[J].中国医学创新，2017，14（31）：99-102.

[19] Chen L，Gao Y，Zhang Z，et al. Umbilical cord blood mononuclear cell therapy induces clinical remission of steroid-dependent or-resistant ulcerative colitis patients [J]. Oncotarget，2018，9（19）：15027-15035.

[20] 徐晓红.舒肝解郁胶囊联合美沙拉秦治疗溃疡性结肠炎的临床效果[J].中国医药导报，2018，15（16）：134-137，141.

[21] 张瑜鸿，苗新普.溃疡性结肠炎并发巨细胞病毒感染的临床特征及危险因素[J].实用预防医学，2018，25（3）：338-341.

[22] 周继旺，吴建业，陈军贤.序贯应用中药辅助治疗激素依赖性溃疡性结肠炎的临床分析[J].中国现代医生，2016，54（31）：122-125.

[23] 程华，李雪梅，杨爱萍，等.美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及对ESR、PLT、D-二聚体影响的多中心研究[J].中國生化药物杂志，2014，34（9）：134-136，139.

[24] 王明蕾.美沙拉嗪联合双岐杆菌三联活菌治疗溃疡性结肠炎的疗效及对炎症因子水平的影响[J].中国医药科学，2017，7（18）：43-45，126.

[25] 龚隆辉，赖锦茂，吴坤凤，等.美沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的效果比较[J].中国当代医药，2018， 25（13）：154-156.

[26] 高海瑞，赵刚，迟玉花，等.甘露聚糖肽对溃疡性结肠炎病人TLR-2和TLR-4表达影响[J].青岛大学医学院学报，2015，51（3）：290-292.

[27] 徐康，童诚，崔俊丽.中药灌肠联合美沙拉嗪口服治疗溃疡性结肠炎临床观察[J].中国临床研究，2016，29（7）： 959-961.

[28] 张莉，顾清，代小松，等.美沙拉嗪联合布拉氏酵母菌散治疗溃疡性结肠炎的疗效及对炎症因子的影响[J].西部医学，2018，30（7）：1002-1004，1009.

[29] 赵静，易静.美沙拉嗪联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗溃疡性结肠炎及对患者血清hs-CRP、ESR、PLT、D-二聚体的影响[J].中国医学创新，2017，14（35）：114-117.

[30] 吴崑，严红丽，穆敬平.MMP-2、MMP-9与溃疡性结肠炎患者肠黏膜通透性的相关性研究[J].临床与病理杂志，2016，36（4）：384-388.

[31] 马艳.美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者肠道黏膜屏障功能和免疫功能的系统评价[J].中国现代医生，2018，56（9）：35-38.

[32] 薛永举，梅俏，丁浩，等.溃疡性结肠炎患者外周血中MMP-2、MMP-9与肠黏膜通透性关系的临床研究[J].安徽医科大学学报，2014，49（4）：495-498.

[33] 蒋继周，金一，郑舒丹，等.外周血中MMP-2、MMP-9与溃疡性结肠炎患者肠黏膜通透性的相关性分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（11）：1387-1389.

（收稿日期：2018-08-01 本文编辑：罗乔荔）