立体定向放射治疗早期非小细胞肺癌的研究进展

邓小茜　戈伟

[摘要] 立体定向放射治疗（SBRT）已成为医学上不能手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方式，可以提供不亚于手术的局部肿瘤控制效果。对于可手术的早期NSCLC患者而言，SBRT的疗效与手术相同甚至更优。随着Ⅱ期临床试验的推进，对SBRT的放射生物学特点、治疗技术及相关方法、正常器官/组织的剂量限值、影响疗效的主要因素、SBRT诱导的免疫效应及远隔效应等方面的认识不断深入，这为SBRT的其临床应用提供了可靠的依据。本文综述了SBRT治疗NSCLC在上述方面的最新研究进展。

[关键词] 立体定向放射治疗；早期；非小细胞肺癌；研究进展

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0028-05

Research advances for Stereotactic body radiation therapy in early stage Non-small cell lung cancer

DENG Xiaoxi GE Wei

The Second Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Stereotactic radiotherapy （SBRT） has become the standard treatment for medically inoperable early non-small cell lung cancer （NSCLC）， providing local tumor control effects comparable to surgery. For operable patients with early-stage NSCLC， the efficacy of SBRT is the same or even better than surgery. With the advancement of Phase Ⅱclinical trials， the understanding of the radiobiological characteristics of SBRT， treatment techniques and related methods， dose limits for normal organs/tissues， major factors affecting efficacy， SBRT-induced immune effects， and distant effects and other aspects is deeper， these provide a reliable basis for the clinical application of SBRT. This article reviews the recent advances in SBRT for NSCLC in these areas.

[Key words] Stereotactic body radiation therapy； Early-stage； Non-small cell lung cancer； Research progress

肺癌是世界范围内癌症相关死亡人数最多的癌种[1]。超过85%的肺癌患者属于非小细胞肺癌（NSCLC），其中约20%为Ⅰ/Ⅱ期可手术切除的肺癌[2]。然而，部分早期肺癌患者在确诊时因心、肺功能不能耐受或个人原因而失去手术机会，放疗为此类患者提供了良好的治疗。由于正常组织剂量的限制，常规放疗技术治疗早期非小细胞肺癌的局控率仅为50%，而立体定向放射治療（SBRT）则可高达90%以上，且不增加放疗损伤。近年来，SBRT治疗早期NSCLC的方式得到了广泛认可[3-4]，使得不适合手术切除的早期NSCLC患者有了接受根治性治疗的机会。SBRT是一种精确的治疗方式，可单次输送大剂量的放射线，并借助计算机的特殊软件得到病灶在体内的精确空间位置，同时最大限度降低对周围正常组织受量。接受肺部SBRT治疗的患者有着较好的预后，治疗部位局部复发率<10%，肺叶和局部淋巴结内部控制率约为80%[5]。对于可手术的早期NSCLC，SBRT不良反应小，其3年总生存率为95%，高于手术切除的79%，可能成为继手术后另一种治疗方式[6-7]。

1 早期NSCLC SBRT的放射生物学基础

经典的放射生物学效应可由Kellerer和Rossi等学者提出的细胞杀伤线性二次模型（L-Q模型）或者称α/β方程来解释[8]，这对放射生物学理论研究和临床应用产生了深远的影响。L-Q模型以放射靶学说和DNA双键断裂造成细胞死亡为主要理论依据，从生物学角度在较低分割剂量下推导射线对细胞的杀伤效应。已有研究证实L-Q模型适用于单次高剂量的SRS/SBRT模式。Brown等[9]的临床研究显示，在SBRT模式下，L-Q模型同样能预测放疗效果，是以生物有效剂量（BEDs）为参照，适用于不同放疗方式下的疗效预测。正常组织根据不同生物学特性及对电离辐射不同反应性分为早反应组织和晚反应组织。早反应组织细胞更新快，对放射治疗总时间较敏感，缩短总治疗时间会加重早反应组织损伤，且其α/β值较高，肿瘤通常被认为是早反应组织；晚反应组织中细胞群体更新很慢，对分次剂量的变化更加敏感，加大分次剂量会导致更严重的晚反应组织损伤，且其α/β值较低。α/β反映了不同正常组织修复辐射损伤的能力，较好地解释了肿瘤组织与正常组织反应的差别，为预测放射治疗中生物效应和预后提供了依据[10]。放射治疗所致的细胞生物效应主要是由对DNA的损伤所致，DNA是细胞辐射损伤的关键靶。细胞周期中，不同时相细胞对放射线的敏感性不同，其中M期最敏感，S期抗拒最强。Withers在临床实践中发现，分次放射治疗可引起细胞放射损伤的修复（repair of radiation damage）、细胞周期内时相的再分布（cell cycle redistribution）、氧效应及乏氧细胞的再氧合（reoxygenation）、再群体化（repopulation），这4个生物学过程互相影响，使不同组织在放疗过程中表现各异。随后，Steel依据肿瘤组织对放疗的反应及体外细胞的内在放射敏感性，将放射敏感性（radiosensitivity）加入其中一起构成放射治疗5R效应下的剂量分割基础。

2 早期NSCLC关于SBRT的相关报道

手术切除高度怀疑为恶性的肺部结节可切除病灶以及明确病理诊断，故2017年更新的Fleischner指南[11]仍未将SBRT/SABR作为早期NSCLC的处理方案。但是最新数据显示[12]，SBRT是无法手术的早期NSCLC有效且安全的治疗方法。2014年美国放射肿瘤治疗小组（RTOG）发布报告指出，其0236试验发现无法手术的早期NSCLC患者接受SBRT/SABR治疗后的2年和5年局部控制率分别为97.6%和93.0%，3年生存率为55.0%，5年生存率为40.0%[13]。Wang等[14]回顾性分析了SBRT和手术治疗老年早期NSCLC的结果，入组患者均被病理或临床确诊为Ⅰ期NSCLC，并将其分为手术组和SBRT组。比较2个治疗组之间的局部控制率（LC）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）发现，LC（P = 0.0012）和RFS（P < 0.001）有显著差异。手术组患者的5年OS为69.0%，接受SBRT的患者为44.6%（P = 0.0007）。术后5年CSS为73.9%，SBRT组为57.5%（P = 0.0029）。提示术后局部控制率和RFS优于SBRT，但OS或CSS无差异。这表明SBRT替代手术治疗效果可观。

另有研究[15]表明，SBRT治疗组患者的LC、CSS、OS与手术治疗组相似或更高。此外，SBRT对老年患者有显著优势[16]。晚期复发并不罕见，相对较短的随访时间可能不适用于结局比较。虽然在可手术的早期肺癌中应用SBRT的治疗数据有限，但SBRT在疗效和不良反应方面对一般状况较差不可手术的患者有益。SBRT在不可手术早期肺癌中的地位已经得到认可，美国国立综合癌症网络临床实践指南和欧洲临床肿瘤学会共识都建議将SBRT作为Ⅰ期NSCLC的非手术治疗选择。

3 SBRT治疗技术及相关方法

SBRT是一种类似于中枢神经系统（CNS）中立体定向放射外科技术（stereotactic radiosurgey，SRS）的治疗手段，其差异在于SBRT主要用于治疗中枢神经系统以外的体部肿瘤。1968年第一台以60Co作为放射源的SBRT设备问世，称为γ刀。20世纪80年代初期，直线加速器开始替代60Co应用于SBRT，称为X刀。SBRT是一种现代的复杂而精细的放疗技术，它拥有以下特点[17-18]：①对机体无创。摆位设备具有高度重复性。②定位准确。在图像引导下对每一次放疗进行图像验证，保证每一次治疗的精准性。采用呼吸门控技术测量和校正呼吸运动对放疗体位产生的误差。③多个小野从三维空间将放射线聚集在病灶，在肿瘤靶区内形成高剂量，而周围正常组织受量很小，使周围正常组织得到保护。④立体定向放射治疗时肿瘤周边剂量跌落快，要求照射靶点位置高度精准，适合直径≤5 cm的肿瘤。⑤单次照射计量高，疗程短。从患者摆位到治疗完成，每次治疗时间为10～20 min，整个疗程可在1～2周内完成，治疗中无任何不适感觉。

通常，在制订放疗计划之前，需要对患者进行诊断性影像学检查，包括针对肺部肿瘤呼吸门控的四维成像技术，对体部肿瘤进行定位，从而确定需要治疗的部位。同时，放射肿瘤医师需与物理师进行充分的合作与沟通，从而确保正常组织在安全剂量范围内。放疗的原则是在正常组织能够耐受的条件下，最大限度地杀灭肿瘤细胞。足够高的放射剂量可以有效破坏或消灭肿瘤细胞，但同时也会损害正常细胞，导致放疗副作用。随着设备的升级和肿瘤内科的发展，放疗副作用给患者带来的痛苦会越来越小。

4 SBRT治疗NSCLC时的正常器官/组织的剂量限值

正常组织的剂量限制取决于不同的剂量分割模式。在NSCLC的SBRT中，肺、食管、气管、支气管、大血管、肋骨、神经及胸壁等均属于放疗过程中要考虑的危及器官。近几年RTOG发布的临床试验数据如下：64 Gy分4次，3年OS率为59.9%[19]；48 Gy分4次，LC率为71.1%；54 Gy分3次，2年OS率为40.0%。尽管这些临床试验在剂量分割方案、设备、患者、技师等方面存在差异，但他们的放射生物学效应都可以通过生物有效剂量（BED）来评价，上述临床试验的BED在105～180 Gy之间。这些临床试验并未发现肺癌的LC率随BED提高而增加，可能是因为临床试验间设计存在差异，不便于统一评价。BED>100 Gy的SBRT治疗方案可以获得令人满意的LC率。MD安德森采用50 Gy 4次分割模式治疗100例中心型肺癌，对正常组织进行限制，包括支气管树、臂丛神经、大血管、食管、脊髓等；与其他分割方式相比，正常组织的剂量限制更严格，同时还增加了胸壁和心脏的剂量限制，结果发生放射性肺炎、胸壁疼痛等不良反应与周围型肺癌SBRT的发生率差异无统计学意义，而且未出现4～5级严重不良反应[20]。美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG0813）已开展剂量提升实验，采用的是50～60 Gy 5次剂量分割模式，并以此来确定危及器官的耐受剂量，这将会对中心型肺癌SBRT提供更多的经验和指导，试验结果令人拭目以待。在周围型肺癌SBRT治疗中，胸壁和肋骨也是需要重点关注的危及器官，以降低胸壁疼痛和骨折发生率。目前SBRT应用于NSCLC的计量分割方案尚未达成共识，最佳剂量分割模式仍需要不断探索，但是不同方案取得的疗效却是统一的。

5 NSCLC中影响SBRT疗效的主要因素

5.1 呼吸动度

呼吸运动使照射目标移位，是导致局部控制不佳的重要原因。平静呼吸时仅上下方向动度>5 mm的病灶已占39.2%，纵膈运动、病灶位置和大小及肿瘤分期是影响呼吸运动的主要因素[21]。随着自主呼吸门控技术的出现，可在放射治疗过程中检测患者呼吸运动，在特定呼吸时相触发射线照射，明显降低正常组织受照剂量，更大程度地减小了肿瘤移位[22]。随着四维CT实时跟踪技术的发展，呼吸动度对疗效的影响将会越来越小。

5.2 组织类型

组织学分型是影响SBRT疗效的重要因素。对152例接受SBRT治疗的原发性早期NSCLC患者进行回顾性评估[23]，比较鳞状细胞癌患者（SCC）和腺癌患者的局部复发率和总生存期，以评估组织学对SBRT疗效的影响。中位随访44个月时，SCC患者的局部复发和远处转移的风险更高，SCC类型也是与死亡风险增加相关的独立的危险因素，并且与腺癌相比，5年生存率更低（26% vs. 41%，P = 0.016）。目前，仍有研究在评估组织类型对放疗敏感性的影响，以期获得更加明确的结果。

5.3 肿瘤大小

肿瘤大小是NSCLC患者接受SBRT预后的重要指标。年龄≥18岁且经活检证实的外周T1～T2N0M0 NSCLC（直径<5 cm）的患者经SBRT治疗后T1期（直径<3 cm）患者预后明显优于T2期患者（3 cm<直徑<7 cm）。但有研究报道[24]，肺部SBRT对于原发肿瘤>5 cm的不能手术的淋巴结阴性NSCLC患者仍然是可接受的选择，不过与更高的毒性相关。肿瘤大小与局部控制率和远处转移明显相关。因此，早期诊断对于肿瘤的控制极为重要。

5.4 未发现的微小病灶

某些早期肿瘤在确诊时可能已发生孤立微小转移，但在临床和影像诊断中并未发现。Senthi等[25]回顾性分析了676例接受SBRT治疗的NSCLC患者，发现124例治疗后复发的患者中远处转移占46%，提示未发现的远处微小转移灶是导致治疗失败的主要原因。随着核医学的发展，PET/CT已成为临床评估NSCLC淋巴结转移的一种成像工具，可预测放疗后NSCLC患者的预后。

6 SBRT诱导的免疫效应

传统观念认为放疗造成了免疫细胞数量的降低，从而抑制了机体免疫功能。近年来，大量研究[26]表明放疗能促进机体抗肿瘤免疫应答。放疗可以导致癌细胞坏死，集中释放大量抗原，吸引免疫细胞趋化到肿瘤部位杀伤癌细胞；免疫治疗则通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应；两者结合运用可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应。SBRT单次剂量大，能引起更多的肿瘤细胞免疫原性死亡，大量释放肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAA），细胞表面MHCⅠ类分子和共刺激分子表达增加[27]。同时，大剂量照射后，升高的炎性细胞因子与趋化因子能增加抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APC）在肿瘤局部的浸润，促进APC的成熟。单次剂量>10 Gy能诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡、使肿瘤内异常血管减少，血管通透性增加，淋巴细胞浸润增多。SBRT同样会导致肿瘤免疫抑制，说明SBRT并不足以克服现有的肿瘤免疫抑制并有效地激发全身性抗肿瘤反应，提示SBRT联合肿瘤免疫治疗有着巨大的潜力。大量临床研究[28]表明，放疗联合免疫治疗不仅能增强放疗对原发肿瘤的疗效，还能通过远隔效应对可见或隐匿的转移灶进行杀伤，发挥系统性抗肿瘤的功能。然而，人体的免疫系统十分复杂，联合治疗仍有一些亟待解决的问题。如放疗剂量问题；免疫治疗究竟应该在放疗前、放疗中还是放疗后施行，才能最大限度活化肿瘤特异性免疫，又减少放疗对免疫细胞的杀伤；放疗引起的免疫应答程度还与放疗的部位有关，如肺脏，由于部分与外界相通，其免疫系统具有特殊性，放疗肺部肿瘤联合免疫治疗可能会引起严重的免疫相关肺炎。如何选择最佳剂量分割方案、治疗时机、联合方式等以达到联合治疗的最佳疗效，仍需要深入研究。

7 小结与展望

综上所述，SBRT精准的治疗方式已被大量的临床结果证实[29-30]，尤其是在治疗早期NSCLC方面。寻找最佳消融放射剂量的SBRT治疗方式、平衡靶区剂量与正常组织的剂量限制、制订和合适的剂量分割方案、选择与免疫治疗联合使用方式仍然是目前亟待解决问题。因此，不可手术的早期NSCLC患者的治疗方式的选择还需要大量样本进行临床前瞻性研究。

[参考文献]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2018 [J]. CA Cancer J Clin，2018，68（1）：7-30.

[2] Chen Z，Fillmore CM，Hammerman PS，et al. Non-small-cell lung cancers：a heterogeneous set of diseases [J]. Nat Rev Cancer，2014，14（8）：535-546.

[3] Videtic G，Donington J，Giuliani M，et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer：executive summary of an ASTRO evidence-based guideline [J]. Pract Radiat Oncol，2017，7（5）：295-301.

[4] Chang JY，Senan S，Paul MA，et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer：a pooled analysis of two randomised trials [J]. Lancet Oncol，2015，16（6）：630-637.

[5] Senthi S，Lagerwaard FJ，Haasbeek CJ，et al. Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer：a retrospective analysis [J]. Lancet Oncol，2012，13（8）：802-809.

[6] Chang JY，Senan S，Paul MA，et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer：a pooled analysis of two randomised trials [J]. Lancet Oncol，2015，16（6）：630-637.

[7] 庞笑珍，朱健，丁嘉佩，等.立体定向放射治疗肺癌患者不良反应观察及护理[J].中国现代医生，2017，55（28）：134-137.

[8] Nahum AE. The radiobiology of hypofractionation [J]. Clin Oncol，2015，27（5）：260-269.

[9] Brown JM，Brenner DJ，Carlson DJ. Dose escalation，not "new biology，"can account for the efficacy of stereotactic body radiation therapy with non-small cell lung cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（5）：1159-1160.

[10] Ruggieri R，Stavrev P，Naccarato S，et al. Optimal dose and fraction number in SBRT of lung tumours：a radiobiological analysis [J]. Phys Med，2017，44：188-195.

[11] Macmahon H，Naidich DP，Goo JM，et al. Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT images：from the fleischner society 2017 [J]. Radiology，2017，284（1）：228-243.

[12] Ma L，Xiang J. Clinical outcomes of video-assisted thoracic surgery and stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer：a meta-analysis [J]. Thorac Cancer，2016，7（4）：442-451.

[13] Verstegen NE，Lagerwaard FJ，Haasbeek CJA，et al. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy following a clinical diagnosis of stage I NSCLC：Comparison with a contemporaneous cohort with pathologically proven disease [J]. Radiother Oncol，2011，101（2）：250-254.

[14] Wang P，Zhang D，Guo X，et al. A propensity-matched analysis of surgery and stereotactic body radiotherapy for early stage non-small cell lung cancer in the elderly [J]. Medicine，2016，95（52）：e5723.

[15] Vansteenkiste J，Crino L，Dooms C，et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer：early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis，treatment and follow-up [J]. Ann Oncol，2014，25（8）：1462-1474.

[16] 孟玲玲，邸玉鵬，杜乐辉，等.老年早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗的疗效及生活质量观察[J].中国医学装备，2018，15（7）：27-32.

[17] Jaffray DA. Image-guided radiotherapy：from current concept to future perspectives [J]. Nat Rev Clin Oncol，2012， 9（12）：688-699.

[18] 刘胜林，张强，张盛.构建X射线立体定向放射治疗设备评价体系的研究[J].中国医学装备，2016，13（11）：142-144.

[19] Nagata Y，Hiraoka M，Shibata T，et al. Prospective trial of stereotactic body radiation therapy for both operable and inoperable T1N0M0 non-small cell lung cancer：Japan clinical oncology group study JCOG0403 [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，93（5）：989-996.

[20] 孙冰，张玉蛟.放射外科在MD安德森肿瘤中心的实践及进展[J].中华放射医学与防护杂志，2016，36（10）：721-727.

[21] Ge H，Cai J，Kelsey CR，et al. Quantification and minimization of uncertainties of internal target volume for stereotactic body radiation therapy of lung cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：438-443.

[22] Hill MA，Thompson JM，Kavanagh A，et al. The development of technology for effective respiratory-gated irradiation using an image-guided small animal irradiator [J]. Radiat Res，2017，188（3）：247-263.

[23] Baine MJ，Verma V，Schonewolf CA，et al. Histology significantly affects recurrence and survival following SBRT for early stage non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer，2018，118：20-26.

[24] Verma V，Shostrom VK，Zhen W，et al. Influence of fractionation scheme and tumor location on toxicities after stereotactic body radiation therapy for large（≥5 cm） non-small cell lung cancer：a multi-institutional analysis [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2017，97（4）：778-785.

[25] Senthi S，Lagerwaard FJ，Haasbeek CJ，et al. Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer：a retrospective analysis [J]. Lancet Oncol， 2012，13（8）：802-809.

[26] Golden EB，Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death [J]. Semin Radiat Oncol，2015，25（1）：11-17.

[27] Gameiro SR，Jammeh ML，Wattenberg MM，et al. Radiation-induced immunogenic modulation of tumor enhances antigen processing and calreticulin exposure，resulting in enhanced T-cell killing [J]. Oncotarget，2014， 5（2）：403-416.

[28] Reynders K，Illidge T，Siva S，et al. The abscopal effect of local radiotherapy：using immunotherapy to make a rare event clinically relevant [J]. Cancer Treat Rev，2015， 41（6）：503-510.

[29] 陳开容，王潇，牟艳，等.立体定向放疗对Ⅰ期非小细胞肺癌患者生存质量及预后影响因素分析[J].临床和实验医学杂志，2018，17（10）：1067-1070.

[30] 胡晓楠，张建鑫，郝春成，等.体部立体定向放射治疗Ⅰ期周围型肺癌50例疗效观察[J].疑难病杂志，2016，15（10）：1074-1077.

（收稿日期：2018-05-21 本文编辑：王 蕾）