重组人促红细胞生成素联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床效果

朱敏　苏彩云　陈巧玲

[摘要] 目的 研究重組人促红细胞生成素（EPO）联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的效果。 方法 选取2016年1月～2017年6月于淮北矿工总医院就诊的HIE的患儿80例，根据治疗方法将其分为对照组（40例）和研究组（40例）。对照组患儿采用单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM-1）进行治疗，研究组采用GM-1与重组人EPO的联合用药治疗，治疗持续10～14 d。采用新生儿神经行为表（NBNA）评价两组患儿出生后7、14、28 d的神经行为；采用智能发育评估量表（CDCC）和中枢神经系统评价量表（Gesell）分别对两组患儿3月龄和6月龄时的智能发育和发育商进行评价，并评价两组的治疗效果和预后。 结果 两组患儿在出生后7 d时，NBNA评分差异无统计学意义（P > 0.05），研究组患儿在出生后14 d和28 d时，NBNA评分均显著高于对照组（P < 0.05）；两组患儿6月龄的智力发育指数（MDI）、心理运动发育指数（PDI）评分及Gesell评分均显著高于3月龄（P < 0.05），研究组3月龄及6月龄患儿MDI、PDI评分及Gesell评分均显著高于对照组（P < 0.05）；研究组患儿的总有效率为92.50%，显著高于对照组的75.00%（P < 0.05），且两组后遗症及预后差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 重组人EPO与GM-1联合用药可以明显改善HIE患儿的神经行为和中枢神经系统功能，具有良好的临床疗效，安全性较高，具有较高的临床应用价值。

[关键词] 重组人促红细胞生成素；神经节苷脂；新生儿缺氧缺血性脑病；疗效

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To study the clinical effect of recombinant human erythropoietin （EPO） combined with gangliosides on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy （HIE）. Methods A total of 80 cases of children with HIE were selected and divided into the control group （40 cases） and the study group （40 cases） in Huaibei Miner General Hospital from January 2016 to June 2017 according to the treatment. The control group was treated with Monosialoteterahexosyl ganglioside （GM-1）. the study group was treated with GM-1 and recombinant human EPO， and the treatment lasted for 10-14 day. The NBNA scale was used to evaluate the neurobehavior on the 7th， 14th， and 28th day after birth. The CDCC and Gesell scales were used to evaluate the intellectual development and developmental quotients of the two groups at 3 months and 6 months of age， respectively， and the therapeutic efficacy and prognosis of the two groups were evaluated. Results There was no significant difference in NBNA scores between the two groups 7 d after birth （P > 0.05）. The NBNA scores of the study group were significantly higher on the 14th and 28th day after birth than in the control group （P < 0.05）. MDI， PDI scores and Gesell scores at 6 months of age in both groups were significantly higher than those at 3 months of age （P < 0.05）. The MDI， PDI scores and Gesell scores of the study group at 3 months and 6 months of age were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. The total effective rate in the study group was 92.50%， which was significantly higher than the 75.00% in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in sequelae and prognosis between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The combination therapy of GM-1 and recombinant human EPO can significantly improve the neurobehavioral and central nervous system function in children with HIE. The treatment method has good clinical efficacy， high safety， and has great clinical application value.

[Key words] Recombinant human erythropoietin； Ganglioside； Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy； Treatment effect

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由各种原因引起的脑组织缺血缺氧导致的新生儿脑部病变[1]。患儿症状表现为神经系统损害，这是造成新生儿以及胎儿急性死亡的重要原因之一。HIE多采用单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialoteterahexosyl ganglioside，GM-1）进行治疗。GM-1多存在于动物的细胞膜中，广泛分布于中枢神经系统[2]，其对脊髓损伤和神经退变具有一定的治疗作用[3]，但GM-1对HIE临床治疗效果不稳定。因此，临床着手研究应用重组人促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）对HIE进行治疗。重组人EPO是一种由肾脏分泌的由165个氨基酸构成的糖蛋白，其具有神经营养、神经保护及调节胚胎发育的作用[4]。目前，联合应用GM-1与重组人EPO对HIE进行治疗的研究报道较少。本研究对HIE患儿进行GM-1与重组人EPO的联合用药治疗，并探讨其临床疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年6月于淮北矿工总医院（以下简称“我院”）就诊的HIE的新生儿80例，其中男54例，女26例；平均胎龄（38.98±2.18）周，平均出生体重（3502.44±488.42）g。按照《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[5]判定轻度59例，轻度21例；出生1 min阿普加（Apgar）评分为（4.63±1.34）分，5 min内Apgar评分（6.33±1.84）分。根据治疗方法将所有患儿分为对照组和研究组，每组40例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患儿家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）HIE诊断均符合中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[5]；（2）胎龄37～43周，出生体重> 2500 g；（3）患儿经头颅MR和CT检查存在脑损伤的临床表现；（4）存在以下情况之一：①患儿动脉脐带血pH值< 7；②出生后出现精神系统症状持续24 h以上，精神系统症状表现如意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷），肌张力改变（增高或减弱），原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失），病重时可有惊厥，脑干征状（呼吸节律改变、呼吸节律不齐、呼吸减慢、呼吸暂停等中枢性呼吸衰竭，瞳孔改变、对光反应迟钝或消失，部分患儿可有眼球震颤，前囟张力增高）；③出生1 min内Apgar评分≤ 7分，且在5 min内Apgar评分5～9分。

排除标准：①具有先天性颅脑疾病、脑实质出血、蛛网膜下腔出血的患儿；②存在宫内感染的患儿；③存在电解质紊乱的患儿；④合并心、肝、肾等严重先天性疾病的患儿；⑤存在严重免疫系统缺陷疾病的患儿。

1.3 方法

两组均进行常规治疗，保持患儿的呼吸道通畅，维持患儿全身良好的血液灌注，采用苯巴比妥钠注射液10 mg/（kg·次）（0.1 g/1 mL，福建省闽东力捷迅药业有限公司，国药准字H20057834，生产批号：S151138）控制惊厥，给予甘露醇注射液0.125～0.250 g/（kg·次）（250 mL∶50 g，安徽双鹤药业有限公司，国药准字H34023604，生产批号：2015230913）脱水降低颅内压。对照组在常规治疗的基础上给予静脉注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（2 mL∶20 mg，齐鲁制药有限公司，国药准字H20056783，生产批号：S20150515），1次/d，20 mg/次。研究组在对照组治疗的基础同时给予注射用重组人促红细胞生成素（3000 U/支，成都地奥九泓制药厂，国药准字S19991005，生产批号：S20150911），隔日1次，300 U/（kg·次）。两组均进行10～14 d治疗。

1.4 疗效评价

1.4.1 神经行为 采用新生儿神经行为测定法[6]（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）进行评估。测定项共20项，5个部分，分别为新生儿行为能力（6项）、被动肌张力（4项）、主动肌张力（4项）、原始反射（3项）及一般反应（3项），每项最高分值为2分，满分为40分，得分越高说明新生儿神经行为能力越好。分别于两组患儿出生后7、14及28 d进行测定。

1.4.2 智能发育评估 两组患儿分别于3月龄和6月龄时进行智能发育评估（Chinese infant intelligence development scale，CDCC），评估包括智力发育指数（mental development index，MDI）评分和心理运动发育指数（psychomoter developmental index，PDI）评分[7]，MDI和PDI項总分均为100分，得分越高说明智能发育情况越好。

1.4.3 中枢神经系统评价 两组患儿分别于3月龄和6月龄时采用Gesell发育诊断量表进行评价，量表由检查者进行观察和记录。该量表分为4个能区，即运动能、应物能、言语能和应人能，发育商（developmental quotient，DQ）=发育年龄/实际年龄×100%，分数越高说明DQ越高[8]。

1.4.4 疗效评价 显效：经治疗后，意识恢复，呼吸改善，惊厥次数减少，原始反射正常，肌张力正常；有效：经治疗后，意识、呼吸、惊厥次数、原始反射及肌张力症状部分好转；无效：经治疗后，意识、呼吸、惊厥次数、原始反射及肌张力症状没有明显改善[9]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.5 随访 两组患儿在进行2周治疗后均办理出院，并由负责人对患儿家属做好治疗后的随访工作，叮嘱患儿家属要在规定时间内来院进行随访检查。随访6个月，记录两组患儿癫痫、脑瘫、发育迟缓、智障后遗症的发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿NBNA评分比较

两组患儿在出生后14、28 d的NBNA评分均显著高于出生后7 d（P < 0.05）。研究组患儿在出生后14、28 d时NBNA评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.2 两组患儿MDI、PDI评分及Gesell评分比较

两组患儿6月龄的MDI、PDI评分及Gesell评分均显著高于3月龄，研究组3月龄及6月龄患儿MDI、PDI评分及Gesell评分均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患儿临床疗效比较

研究组患儿的总有效率为92.50%，显著高于对照组的75.00%，差異有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患儿预后结果

两组患儿的治疗预后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

HIE是引起新生儿神经系统发育异常、新生儿早期死亡的重要原因之一，其中HIE患儿中有25%～30%留有永久性的神经系统缺陷[10]。若无及时合理的治疗方案，中、重度的HIE患儿易产生癫痫、脑瘫、发育迟缓、智力低下等严重后遗症[11]。选择有效合理的治疗方案，可提高HIE患儿的治疗效果，改善治疗预后。GM-1注射治疗是临床基本的用药治疗，能促进神经元的生成和再生[12]。近年来，临床研究中开始应用重组人EPO对HIE进行药物治疗。重组人EPO在机体内可抑制细胞死亡途径激活，促进神经细胞和血管的再生，促进脑损伤动物的空间记忆，改善认知缺陷[13-14]。

NBNA评分可以评价新生儿行为能力，并能及早发现患儿的轻微脑损伤，以便进行早期干预[15-18]。本研究中，研究组患儿在出生后14 d和出生后28 d时NBNA评分均显著高于对照组（P < 0.05），提示GM-1与重组人EPO联合治疗方法可以显著改善HIE治疗后期的新生儿行为能力。这可能与GM-1与重组人EPO减轻兴奋氨基酸的细胞毒性，抑制NO的过度合成的机制有关[19]。研究认为[20-21]，GM-1、EPO治疗新生儿HIE具有显著效果，可推广应用。MDI和PDI评分分别反映幼儿智力发育和精神运动情况；Gesell评分法可以揭示幼儿的心理功能。3个评分方法得到的结果用以评价患儿治疗后的智力、精神和心理发育情况。本研究中MDI、PDI评分和Gesell评分结果显示，两组患儿6月龄的MDI、PDI评分及Gesell评分均显著高于3月龄，研究组3月龄及6月龄患儿MDI、PDI评分及Gesell评分均显著高于对照组（P < 0.05），提示GM-1与重组人EPO联合治疗可以显著改善HIE患儿的智力、精神和心理发育情况。这可能与重组人EPO具有提高神经干细胞中组织相容性抗原Ⅰ类和Ⅱ类分子表达，促进神经干细胞和神经突触生长分化的功能有关[22]。此外，研究发现，研究组治疗有效率（92.50%）显著高于GM-1治疗的对照组（75.00%），且后遗症预后结局方面差异无统计学意义（P > 0.05）。提示GM-1联合重组人EPO可以提高HIE的治疗效果，且不会增加后遗症的发生概率。GM-1可以通过血脑屏障，与损伤区的神经阻滞结合，从而稳定膜的结构，但其作用神经营养因子发挥神经保护作用的过程是一种慢性的反应过程[23]。重组人EPO能减轻机体内炎性反应，增强抗凋亡基因Bcl-xL的表达，促进神经营养因子合成，从而增强GM-1的神经营养作用，改善患儿的长期认知功能[24]。

综上所述，GM-1联合重组人EPO治疗HIE可以有效减轻患儿的神经细胞损害，促进其神经功能认知，改善智力、精神和心理发育，提高疗效，且其安全性好，有较高的临床价值。

[参考文献]

[1] Gopagondanahalli KR，Li J，Fahey MC，et al. Preterm hypoxic-ischemic encephalopathy [J]. Front Pediatr，2016， 10（20）：114.

[2] 黄维清，彭小明，颜卫群，等.新生儿缺氧缺血性脑病发病及预后影响因素分析[J].人民军医，2016，59（2）：142-144.

[3] 王显旿.神经节苷脂对缺氧缺血性脑病新生儿神经功能的影响[J].中外医学研究，2017，15（14）：123-125.

[4] 朱静，郭爱丽，张楠，等.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察[J].山东大学学报：医学版，2016，54（4）：60-63.

[5] 中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中华儿科杂志，2005，43（8）：584-584.

[6] 邢珊，刘俐，李改莲，等.NBNA评分在评价早产儿脑发育、脑损伤及预后中的应用[J].中国儿童保健杂志，2016， 24（2）：191-194.

[7] Yu TY，Chen KL，Chou W，et al. Intelligence quotient discrepancy indicates levels of motor competence in preschool children at risk for developmental delays [J]. Neuropsychiatr Dis Treat，2016，12（1）：501-510.

[8] 宋彩虹，刘俐，张明，等.MRI结合Gesell测试对足月新生儿HIE预后判断的研究[J].中国妇幼健康研究，2016， 27（5）：564-567.

[9] 卫生部新生儿疾病重点实验室.足月兒缺氧缺血性脑病循证治疗指南（2011-标准版）[J].中国循证儿科杂志，2011， 6（5）：327-335.

[10] Winerdal M，Winerdal ME，Wang YQ，et al. Adenosine A 1 receptors contribute to immune regulation after neonatal hypoxic ischemic brain injury [J]. Purinergic Signal，2016，12（1）：89-101.

[11] 包克珍，黄勇，胡晓泽，等.新生儿缺氧缺血性脑病危险因素及预后分析[J].中国妇幼保健，2016，31（5）：971-973.

[12] 钱丹，姜勇超，QianDan，等.促红细胞生成素配合单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病效果分析[J].中国综合临床，2016，32（3）：272-275.

[13] 李里，邓映英，欧海娟.神经节苷脂在新生儿缺血缺氧性脑病治疗中的应用[J].中国医学创新，2015，12（12）：65-67.

[14] 石境懿，夏利，张衡，等.rhu-EPO辅助治疗对新生儿缺氧缺血性脑病氧化应激损伤及Caspase-3、ACTA水平的影响[J].河北医科大学学报，2017，38（11）：1295-1299.

[15] 蒋琦，赵子充，林梅芳.高胆红素血症新生儿行为神经测定的临床研究[J].现代实用医学，2016，28（11）：1429-1430.

[16] 李光忠.早期智力干预联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果[J].中国当代医药，2017，24（15）：46-48.

[17] 尉娟娟.早期护理干预对新生儿缺氧缺血性脑病预后的影响[J].中国当代医药，2016，23（3）：182-184.

[18] 王月怡，沈文莉，高彩云，等.振幅整合脑电图在新生儿缺氧缺血性脑病早期诊治及预测预后中的应用价值[J].临床和实验医学杂志，2017，16（12）：1227-1230.

[19] Wu YW，Mathur AM，Chang T，et al. High-dose erythropoietin and hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy：a phase II trial [J]. Pediatrics，2016，137（6）：e20160191.

[20] 吴文清，何苑棉.单唾液酸神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效评价[J].中国实用神经疾病杂志，2016， 19（20）：128-129.

[21] Juul SE，Comstock BA，Heagerty PJ，et al. High-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy（heal）：a randomized controlled trialaspckground，aims，and study protocol [J]. Neonatology，2018，113（4）：331-338.

[22] 果崇慧，杨青.神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病对患儿血清炎症相关细胞因子和MMP-9的影响[J].河北医药，2018，40（2）：219-223.

[23] 李红翠，王艳坤，张喜云.重组人促红细胞生成素联合丹参注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病[J].航空航天医学杂志，2015，26（12）：1450-1451.

[24] 杜京辉.重组人促红细胞生成素辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J].山东医药，2015，55（38）：70-71.

（收稿日期：2018-05-03 本文编辑：任 念）