卵巢癌患者血清CA125、HE4、ROMA指数变化及其影响因素分析

张海燕，张延林

(安阳市人民医院检验科，河南 安阳 455000)

长期临床随访研究显示，卵巢癌的平均诊断水平较低，其早期诊断灵敏度不足25%[1]，特异度较低，仍有较高的漏诊率和误诊率。寻找可靠而经济的评估早期卵巢癌发生风险的指标就有极其重要的临床意义。血清学指标的检测在妇科恶性肿瘤的发生过程中具有重要的参考价值，其能够评估卵巢上皮细胞异常分裂、细胞破裂、DNA持续性扩增等过程中糖蛋白的释放水平，评估卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的扩散或者癌细胞转移的风险。人附睾蛋白4（Human epididymisprotein4，HE4）、 糖 类 抗 原 （cancer antigen 125，CA125）和罗马指数（ROMA）等在妇科恶性肿瘤中异常高表达，相关指标的高表达与卵巢癌的发生具有密切的关系[2－4]，但对于 CA125、HE4、ROMA 与卵巢癌临床病理特征的关系研究不足。为了进一步评估相关指标与卵巢癌的发病关系，从而为临床上卵巢癌的诊断提供潜在参考指标，本研究回顾性分析2016年1月－2017年10月在我院接受手术治疗的卵巢癌患者的临床资料，揭示了不同指标的表达变化及其与患者临床分期、癌细胞分化等的关系，报告如下。

1 资料与方法

1．1 患者一般资料 回顾性分析 2016年 1月－2017年10月在我院接受手术治疗的卵巢癌患者100 例，年龄 48～75 岁，平均 62．23±3．16 岁。纳入标准：⑴年龄≥18周岁；⑵确诊为卵巢癌者；⑶无其他系统严重疾病者；排除标准：⑴临床资料不完全者；⑵存在其他部位原发肿瘤者。另取对照组为年龄≥18周岁的无肿瘤疾病者100例，年龄49～77岁，平均62．25±3．21岁。 两组的一般资料比较无差别，具有可比性。

1．2 检测方法 采集空腹静脉血约5ml，自然抗凝后以3000r/min离心10min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中HE4和CA125水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

ROMA 计算方式： 绝经前：PI=－12．0+2．38in(HE4)+0．0626in(CA125)绝经后：PI=－8．09．0+1．04in(HE4)+0．732in(CA125)，ROMA=exp(PI)/(1+exp(PI))×100%

1．3 评价指标 观察两组研究对象人附睾分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指数水平，比较不同临床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指数的差异，并分析其影响因素。

1．4 统计学处理 采用SPSS 11．5软件进行分析。计数和计量资料分别采用率和均数±标准差表示。两组研究对象人附睾分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指数水平的比较采用t检验进行分析，不同临床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指数的比较采用卡方检验进行分析，采用回归分析法分析影响卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指数的因素。以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 两组研究对象HE4、CA125和ROMA指数水平的比较 卵巢癌组患者的HE4、CA125和ROMA指数水平均明显高于对照组（t=－97．488、－116．041、－153．143，P＜0．001）。 见表 1。

表1 两组研究对象HE4、CA125和ROMA指数水平的比较

2．2 不同临床病理特征卵巢癌患者HE4和CA125表达的比较 临床分期为Ⅲ+Ⅳ期、组织学分级为中、低分化、有淋巴结转移的乳腺癌患者血清HE4和CA125阳性表达率较高，不同年龄的患者无明显差别。见表2。

2．3 不同临床病理特征卵巢癌患者ROMA指数的比较 临床分期为Ⅲ+Ⅳ期、组织学分级为中、低分化、有淋巴结转移的乳腺癌患者ROMA指数较高，不同年龄的患者无差别。见表3。

2．4 影响卵巢癌患者血清 HE4、CA125和 ROMA指数水平的因素分析 将单因素分析有意义的临床分期、组织学分级和淋巴结转移作为自变量，将卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指数作为因变量进行多因素分析，结果显示，组织学分级和淋巴结转移是影响卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指数的因素。见表4。

表2 不同临床病理特征卵巢癌患者血清HE4和CA125表达的比较

表3 不同临床病理特征卵巢癌患者ROMA指数的比较

表4 影响卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指数水平的因素

3 讨论

卵巢癌的发生能够通过增加盆腔内脏器的转移，促进肿瘤肺部转移或者脑转移的发生，影响到患者的生存率。手术治疗仍然是目前临床上治疗卵巢癌的主要方式，一项包含了256例样本量的中晚期卵巢癌的临床回顾性分析研究显示，中晚期卵巢癌的五年生存率不足30%，手术的复发率可达25%以上[5]，而治疗后的无瘤生存期等均无明显的改善。临床上多数卵巢癌患者早期确诊时已处于临床的中晚期，疾病的诊断时机或者早期诊断水平对于改善卵巢癌的临床预后具有极为重要的临床价值[6]。血清学指标的检测，能够显著提高妇科恶性肿瘤的早期诊断水平，从而为肿瘤的手术提供依据。同时血清学指标的检测方便、经济负担低，容易在广大基层医疗机构广泛开展。

HE4主要表达于新生儿部分平滑肌组织、血管内皮细胞或者肝肾组织中，在成年人中的表达阳性率较低。近年来相关研究显示，HE4在恶性肿瘤的发生过程中可能发挥了重要的作用，HE4的高表达能够在促进子宫内膜腺体细胞、卵巢生发上皮细胞等的持续性增殖、分化障碍，并影响到癌细胞的粘附及侵袭等病理过程[7，8]；CA125是重要的广谱糖蛋白指标，其表达量的改变能够提示癌细胞DNA核持续性扩散的风险，癌细胞膜表面相关糖蛋白的分解释放，在促进CA125表达水平上升的同时，还可以促进患者癌细胞内肿瘤相关信号通路AKT或者MAPK的异常表达[9，10]。ROMA是综合CA125及HE4的重要评估体系，其在卵巢等恶性肿瘤的诊断过程中能够避免单一指标诊断的灵敏度或者特异度不足的缺点。部分研究揭示了CA125或者HE4在卵巢恶性肿瘤中高表达的趋势，但对于其与患者淋巴结转移或者临床分期的关系研究不足。

本研究发现，在卵巢癌患者血清中存在相关指标的异常高表达，其中HE4和CA125的高表达趋势提示二者均可能参与到了卵巢的病情进展过程中，HE4和CA125的持续性上升能够通过促进癌细胞的基因错配修复、癌细胞生物学特征的改变，加剧妇科恶性肿瘤的发生[11，12]：⑴HE4的高表达促进了卵巢上皮来源恶性肿瘤症状过程中纺锤体的形成、DNA末端结构的修饰等，提高了癌细胞的增殖速度；⑵CA125的高表达能够促进癌细胞膜表面糖蛋白的激活，增加癌细胞内P16或者P56的表达，干预到癌相关信号通路的交错式激活。尚陈宇等[13，14]在探讨了不同临床分期的卵巢癌患者血清肿瘤相关分子谱的改变后发现，HE4和CA125的平均上升幅度可达25%、45%以上，同时患者的病情进展越快、临床分期越晚，HE4和CA125等指标的上升越为明显。在探讨不同临床病理特征的卵巢癌患者血清中相关分子改变后发现，发生了淋巴结转移、临床分期较晚患者癌细胞分化障碍较差的患者中，HE4和CA125的表达浓度较高，提示HE4和CA125与卵巢癌的临床病理特征密切相关，这主要考虑与相关指标的高表达对于癌细胞血管内皮、淋巴结内皮细胞粘附分子adherin 1的表达上调，促进了癌细胞对于临近正常组织的浸润，提高了癌细胞远处转移的风险等有关，同时也考虑与HE4和CA125对于肿瘤细胞早期分化过程中分化成熟诱导因子的调控作用有关[15]。ROMA与患者淋巴结转移等临床病理特征的关系同样较为密切，主要因为ROMA综合了HE4及CA125等指标，具有更为理想的预测及病情评估价值。而组织学分级和淋巴结转移等与CA125或者HE4的关系更为密切，相关临床病理特征是影响到肿瘤糖蛋白分子表达的重要风险因素。

综上所述，卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指数水平较高，明显是受组织学分级和淋巴结转移所影响的。