优化强脉冲光联合1565nm非剥脱点阵激光改善面部光老化随机半脸对照研究

仲少敏 苑辰 曹雅晶 童欣云 谢孟谚 吴艳

100034北京大学第一医院皮肤科

在所有用于年轻化的光电技术中，无创手段因痛苦少、不良反应轻微、误工期短广泛应用。通常无创性手段都需要多次治疗效果才能显现，如何安全地增加疗效，缩短治疗周期，一直是激光科医生追求的目标，联合治疗是最常用的方法［1］。强脉冲光（IPL）和非剥脱点阵激光（NAFL）都是常用的面部年轻化手段，各有优缺点。IPL更适用于解决浅表的色素和血管问题，而对于深层的抗衰老效力较弱，需要连续多次治疗［2］。NAFL可直达真皮层，保留表皮完整性，刺激真皮胶原增生，更快地达到治疗效果而无停工期，但其对于浅表的色素和血管性损害则不具备优势［1］。理论上二者联合可以优势互补，同时解决皮肤浅层和深层的衰老问题。因此，我们设计本研究以评价IPL和NAFL联合应用改善面部光老化的有效性及安全性。

对象与方法

一、受试者入选及排除标准

2017年3-6月在北京大学第一医院皮肤科激光治疗患者中招募受试者。入选标准：室内工作者；具有面部光老化特征的男女受试者；年龄25～55岁；Fitzpatrick光皮肤类型Ⅲ～Ⅳ级；面部有色素沉着、毛细血管扩张、毛孔粗大、皱纹、皮肤萎缩、松弛、脂溢性角化等特征，Glogau光老化分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：患处并发可能会影响治疗及评价的皮肤病，如皮炎、银屑病、单纯疱疹及重度痤疮等；孕妇、哺乳期妇女以及在试验期间准备怀孕者。本研究经过北京大学第一医院伦理委员会批准（2017［1291］），所有受试者签署知情同意书。

二、试验设计及治疗方法

1.试验设计：为半脸随机自身对照临床研究。每名受试者两侧面部按随机数字表随机分为联合组和NAFL组，联合组面部接受IPL治疗后即刻接受NAFL治疗，NAFL组仅接受NAFL治疗。共治疗3次，每次间隔1个月，于第1次治疗前（D0）、第2次治疗后1个月即第3次治疗前（D60）及第3次治疗后1个月（D90）进行面部受试区照相、生理指标测试，第60天及第90天进行受试区临床评价，每次治疗后均记录不良反应。

2.治疗方法：采用M22强光与激光系统（以色列Lumenis科医人医疗激光公司）。强光采用优化脉冲光技术（optimal pulsed technology，OPT），选用波长560～1 200 nm或590～1 200 nm滤光片，双脉冲，脉宽4 ms，脉冲延迟40 ms，能量密度15～17 J/cm2。NAFL为1 565 nm铒玻璃点阵光纤激光（M22 ResurFX），采用方形光斑，直径12 mm，能量25～30 mJ/光束，光点密度200～300/cm2。治疗前清洁皮肤，所有受试者均外敷5%复方利多卡因乳膏（北京紫光制药有限公司）40 min至1 h。治疗结束后面部冷敷30 min，24 h后可以洗面和化妆，嘱受试者在治疗期间使用防晒霜。

三、测试方法

受试者用同一洁肤剂清洁面部后，在（24±2）℃、相对湿度45%～55%的房间中安静等待半小时后开始测试。采用德国CK公司系列皮肤检测仪检测，测试部位包括受试者颊部中心点［角质层含水量、经表皮水分丢失量（TEWL）、弹性和光泽度］和面颊颧部色斑区域附近（红斑和黑素指数），连续测量3次，取平均值：①用MexemeterMX18检测皮肤红斑和黑素指数，N值越高表示黑素指数越高，E值越高表示红斑指数越高；②用Corneometer CM825检测表皮角质层含水量；③TewameterTM300检测经表皮水分丢失量（TEWL）；④Glossymeter®SEM575测试皮肤光泽度、折光率，数值越高表示皮肤质地及光泽度越好；⑤Cutometer®MPA580测试皮肤弹性，R2数值越接近1，弹性越好。

四、安全性评价

于治疗前（D0）评估色素沉着情况，于术后即刻及首次治疗后第60天、90天由两名皮肤科医师对面部红斑、肿胀、结痂、脱屑、色素沉着情况进行评估，询问受试者疼痛情况并进行评分，每次治疗后第7天电话随访，记录相关不良反应。

五、统计学方法

结 果

共入组受试者22例，其中1例因疼痛退出，1例因个人原因退出，20例受试者完成治疗和随访。

一、面部皮肤黑素指数变化

见表1。联合组在首次治疗后第60天和90天面部黑素指数与治疗前相比显著下降（P＜0.05），NAFL组与治疗前相比差异无统计学意义。在治疗后第60天时联合组与NAFL组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。临床上可以观察到联合治疗侧治疗后90天较治疗前色斑明显减少，见图1。

图1 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光治疗前后面部色斑的变化 1A：治疗前；1B：第3次治疗后1个月（D90），联合治疗侧（左侧）较单独非剥脱点阵激光侧（右侧）色斑数目明显减少，皮肤色泽和质地改善

二、面部红斑指数变化

治疗后第60天和90天时两组红斑指数较治疗前均无明显变化（P＞0.05），两组间差异亦均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤黑素和红斑指数的影响（）

表1 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤黑素和红斑指数的影响（）

组别 例数 黑素指数红斑指数联合组非剥脱点阵激光组t值P值20 20 D0 168.4±41.3 165.9±35.4 0.285 0.779 D60 152.9±36.9 159.4±35.3 2.245 0.037 D90 155.0±38.1 156.7±36.3 0.621 0.542 F值5.321 0.888 P值0.009 0.375 D0 383.4±56.3 372.0±54.6 1.230 0.234 D60 399.9±65.8 399.9±72.6 0.005 0.996 D90 387.8±38.2 389.4±41.5 0.343 0.735 F值1.083 2.132 P值0.349 0.133

三、面部角质层含水量及TEWL变化

联合组及NAFL组第60天和90天时角质层含水量与治疗前相比均显著升高（均P＜0.001）。联合组第60天和90天TEWL与治疗前相比显著下降（P=0.001），NAFL组第90天时与基线相比显著下降（P＜0.05）。两组间在第60及90天时角质层含水量及TEWL差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

四、面部光泽度变化

联合组及NAFL组在治疗后第60天和90天面部光泽度与治疗前相比均显著升高（均P＜0.001）；在第90天时，联合组皮肤光泽度显著优于NAFL组（P＜0.05）。见表3。

五、面部弹性变化

联合组及NAFL组面部弹性在治疗后第60天和90天与治疗前相比均显著升高（P＜0.05或＜0.001），但两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤角质层含水量和经表皮水分丢失量的影响（）

表2 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤角质层含水量和经表皮水分丢失量的影响（）

组别 例数 角质层含水量联合组非剥脱点阵激光组t值P值20 20 D0 64.6±9.7 63.8±9.6 0.635 0.533 D60 71.6±8.7 71.6±8.1 0.014 0.989 D90 77.2±8.4 75.2±10.3 1.700 0.105 F值21.795 21.798 P值＜0.001＜0.001经表皮水分丢失量（g·h-1·cm-2）D0 18.19±6.62 16.72±5.34 1.313 0.205 D60 14.26±4.76 15.21±6.33 1.112 0.280 D90 13.31±3.06 13.16±3.30 0.300 0.280 F值8.848 5.833 P值0.001 0.006

表3 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤光泽度和皮肤弹性的影响（）

表3 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光对面部皮肤光泽度和皮肤弹性的影响（）

组别 皮肤光泽度（n=18）皮肤弹性（n=20，%）联合组非剥脱点阵激光组t值P值D0 5.11±1.41 5.41±1.64 1.343 0.197 D60 7.85±2.33 7.70±1.94 0.475 0.640 D90 9.09±1.65 8.41±2.09 2.694 0.015 F值39.620 30.366 P值＜0.001＜0.001 D0 53.75±7.97 52.02±9.04 1.451 0.165 D60 58.54±7.52 59.08±7.45 0.639 0.531 D90 61.19±8.93 63.21±8.82 1.037 0.313 F值6.942 14.352 P值0.003＜0.001

六、不良反应

治疗后即刻不良反应主要包括红斑水肿和疼痛。所有受试者都出现红斑肿胀反应，其中12例为轻度红斑，7例为中度红斑，1例为重度红斑；11例轻度肿胀，9例中度肿胀；9例诉有轻度疼痛，2例有中度疼痛。患者自评结果显示，疼痛在治疗结束后即消失，肿胀可持续2～3 d，治疗后7 d红斑基本消退，5例有轻度脱屑。4例受试者出现轻度色素沉着，1例出现中度色素沉着。轻度色素沉着持续至治疗结束后3个月基本消退，中度色素沉着仍没有完全消退（图2）。不良反应发生程度和发生率在两组间没有明显差异。

讨 论

图2 非剥脱点阵激光单独或联合强脉冲光治疗3次后面颊部出现色素沉着不良反应 2A：治疗前；2B：第3次治疗后1个月（D90），在双侧面颊侧缘和近下颌缘均可见条索状色素沉着斑。左侧为联合治疗侧，右侧为单独治疗侧

IPL为波长500～1 200 nm的复合光，既涵盖黑素和血红蛋白的吸收波段，可有效作用于光老化皮肤中浅表的血管性和色素性皮损，也包含真皮胶原和水的吸收波段，可促进成纤维细胞活性增加，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达，对光老化皮肤具有改善作用［3］。OPT为最新一代的IPL，脉冲波形是无尖峰的方波，无脉冲衰减，能量稳定，并且具有三脉冲模式，脉宽可调，脉宽延迟可调，临床具有更多的选择，最大程度地保证了安全性和有效性［2］。

NAFL遵循点阵式光热作用原理，激光以矩阵排列的微光束模式发射，吸收靶组织为水，促进Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅶ型胶原和弹性蛋白合成增加，因此可以诱导真皮重建，用于瘢痕、妊娠纹、光老化及皮肤年轻化的治疗［4⁃5］；根据波长不同主要分为1 440 nm、1 540 nm、1 550 nm和1 565 nm类型。相较于剥脱性点阵激光如CO2和铒激光，NAFL可以造成角质层凝固，但并无气化反应，因此可以保留角质层完整性，表皮损伤小，无明显结痂，术后恢复较快。本研究采用的是波长1 565 nm的新型铒玻璃光纤激光，具有最新的CoolScan一体化冷却系统，可以在真皮产生精准的微小胶原变性柱，热弥散小，对于较深肤色的人群更安全［6⁃7］。

曾有作者将IPL联合1 550 nm和1 540 nm NAFL，取得较好疗效［8⁃9］。我们第一次将IPL和1 565 nm激光联合进行半脸随机对照试验，发现IPL联合NAFL每月1次治疗3次后黑素指数相较于NAFL单独治疗侧显著下降，皮肤光泽度也明显高于NAFL组，说明无论对于面部色斑还是皮肤质地的改善联合治疗都显著优于单独NAFL治疗。IPL通过作用于表皮色素改善肤色，NAFL通过重塑真皮改善质地，两种方法联合切实发挥了协同作用。

本研究中两种治疗同时应用后红肿反应数天内消退，并不会对皮肤屏障造成远期损伤，而且角质层含水量增加，TEWL有所下降，说明重建的皮肤屏障有所改善。主要不良反应集中在术中疼痛和术后色素沉着两个方面。本研究中，即使在外用1 h表面麻醉后仍有9例患者有轻度疼痛，2例有中度疼痛。近期有学者在表面麻醉后用同样设备治疗毛孔粗大，疼痛VAS评分（0～10）为4.75，属轻中度疼痛，本研究结果与该研究一致［10］。尽管相较于剥脱性点阵激光，1 565 nm NAFL舒适度更好，但是仍然有明显的痛感，需要术前与受试者做好沟通，并适当增加表面麻醉剂的用量和封包时间，使之达到最佳的麻醉效果，保证术中的舒适度和依从性。

色素沉着的出现与人种和肤色有很大关系，本研究中3次治疗后色素沉着的出现概率为25%。目前并无有关1 565 nm NAFL出现色素沉着的准确报道，根据以往应用NAFL设备的数据，本研究中色素沉着出现概率明显高于白色人种（0.73%）［11］，稍高于Chan等的观察结果（12.4% ～ 20.2%）［12］。色素沉着的出现可能与点阵密度和能量密度较大有关，可通过以下方式减少色素沉着出现。首先，降低能量：有研究显示，点阵激光出现色素沉着的概率与能量增加密切相关。我们参考国外非点阵激光的治疗参数，并有所降低，因为入选的受试者肤色为Ⅲ～Ⅳ级，颜色偏深，在能量选择上应更趋于保守，以减少不良反应的发生。其次，降低点阵密度：已有研究发现点阵密度与不良反应的相关性高于能量，这可能与热损伤带过于密集、热弥散增加和表真皮损伤修复障碍有关［12⁃13］。联合治疗时，IPL对表皮和真皮已经有一定的热刺激，为了将热损伤控制在一定范围之内，应减少NAFL点阵密度。最后，选择个体化治疗方案：色素沉着出现的位置通常在下颌缘、颧骨等贴近骨面、皮肤较薄的位置，尽管IPL和NAFL治疗过程中在这些位置适当降低了能量，但仍有一定的色素沉着出现，因此，这些位置的治疗能量和点阵密度应更为保守。另外需要仔细观察患者的肤质，如有明显光老化色斑的患者可能会掩盖黄褐斑皮损，需要适当降低点阵和能量密度，并尽量避免光斑重叠，以免黄褐斑加重出现色素沉着。

本研究样本量较少，使研究结果有一定的局限性；而且，尽管本研究入选室内工作者，尽量减少长期户外活动的影响，并采用随机自身半脸对照，但仍不可避免地会有一些工作及生活习惯影响左右面部的肤质及光老化程度。在后续的研究中，需要增加样本量以更准确地评价有效率和不良反应发生率。另外本研究没有针对不同部位进行差异化参数设计，而面部解剖区域复杂，如面颊部等毛囊皮脂腺单位丰富的区域可耐受较高的治疗能量且不良反应发生率较低，而额头和口周则不良反应发生率较高，因此有必要针对不同部位设计能量和密度梯度，观察其治疗效果和不良反应，以得到更精确的指导参数，增加疗效的同时最大限度地避免不良反应。

声明本文不涉及利益冲突