益气除痰养阴方治疗Ⅳ期肺鳞癌的客观有效率及其对化疗毒副作用和肿瘤无进展生存期的影响研究

王志光，林丽珠，林举择，石 玮，陈新日，陈 莲，张世杰，荣 震*

肺癌在我国当前癌症发病率和病死率中均居首位，也是全球发病率最高的癌症［1-2］，由于空气污染及城市化加速，未来我国肺癌发病率还可能继续上升［3］。临床上诊断为肺癌的患者超过一半为中晚期，已失去手术根治机会，主要依靠姑息性药物治疗。本研究探讨益气除痰养阴方治疗Ⅳ期肺鳞癌的临床疗效，观察其对化疗毒副作用及肿瘤无进展生存期（PFS）的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）组织病理或细胞病理检查确诊为肺鳞癌；（2）体力活动状态（PS）评分0～2分；（3）按2009年国际肺癌分期标准［4］临床分期为Ⅳ（M1b）期；（4）预计生存时间超过3个月；（5）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）组织病理检查发现有非鳞癌细胞成分者；（2）有内科疾病影响化疗者；（3）化疗不到2个周期因非客观原因退出者；（4）肿瘤所致局部症状明显需行放疗、介入治疗等局部治疗者；（5）化疗前及化疗期间接受靶向治疗者；（6）组织或血液基因检测提示肺癌驱动基因如表皮生长因子受体（EGFR）、ROS1、变性淋巴瘤激酶（ALK）等阳性可采用靶向治疗者。

1.2 研究对象 选择2013年8月—2016年9月在广西中医药大学第一附属医院肿瘤科住院的Ⅳ期肺鳞癌患者79例，采用随机数字表法分为治疗组40例、对照组39例。两组患者年龄、性别、肿瘤分化程度、转移器官及PS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法 治疗组接受化疗及中药治疗。化疗GP方案：第1天予以吉西他滨（GEM，国药准字H20093417）1 000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天给药；第2天给予顺铂（DDP，国药准字H37020525）75 mg/m2，静脉滴注，每3周为1个周期；同时服用益气除痰养阴方（组成：人参10 g、白术15 g、黄芪30 g、鸡内金10 g、半夏20 g、贝母15 g、鳖甲30 g、山萸肉15 g、熟地30 g、当归10 g、百合15 g、麦冬20 g），由药房多功能煎药机煎至100～200 ml，每个化疗周期第1天开始服用，1剂/d，分2次饭后半小时口服，同时常规止吐、支持治疗，化疗期间呕吐反应Ⅲ度以上者暂停中药治疗，但每周期暂停时间≤5 d。对照组只接受化疗GP方案，具体用药用量同治疗组。两组患者均化疗4～6个周期（依据患者化疗疗效、毒副作用决定化疗次数，完成4个周期后，若患者发生Ⅳ级以上消化道及骨髓不良反应，则停止化疗）。

1.4 客观有效率、化疗毒副作用及肿瘤PFS判定标准 客观有效率评估采用RECIST标准［5］。化疗毒副作用参照美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE v3.0标准［6］。化疗前行相关检查了解肿瘤患者的基线情况，主要包括可测量病灶的最大直径、血常规、肝肾功能、心电图。每2个周期化疗后行目标病灶影像学检查，化疗结束后每2个月进行影像学检查，若不到2个月但患者肿瘤相关临床症状加重，1周内行相关检查判断肿瘤是否进展。每2个周期评估化疗疗效1次，失访者把失访时间点作为肿瘤进展时间，将接受化疗至肿瘤进展的时间定义为肿瘤PFS。随访开始时间为开始治疗2个周期结束后，随访至发现患者肿瘤出现进展，随访截止日期为2017年8月。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。计量资料以（s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制肿瘤PFS的生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验。双侧检验水准α=0.05。

表1 两组患者一般资料比较Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床客观有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 化疗毒副作用 治疗组恶心、呕吐及粒细胞降低程度轻于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 肿瘤PFS 随访过程中，7例患者出现截尾数据，治疗组1例为随访过程中患者因脑血管意外死亡；对照组1例随访中失访，2例患者化疗后接受PD-1免疫治疗，另外3例最后1次随访未发现肿瘤进展。治疗组及对照组中位肿瘤PFS分别为（6.0±0.5）、（4.2±0.6）个月（见表4）。两组肿瘤PFS生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=5.08，P=0.024，见图1）。

3 讨论

对于转移性非小细胞肺癌（MNSCLC）患者，近些年由于驱动基因的发现，部分晚期患者的生存时间显著延长［7］，但主要是非鳞癌患者受益于靶向治疗，针对鳞癌患者的新药很少，而当前热门的免疫治疗仅对约1/4的患者有效，而且价格非常昂贵。化疗是转移性肺鳞癌的主要治疗方法，含铂双药联合化疗是目前的标准治疗方案［8］。但针对肺鳞癌的化疗已经十余年没有新药出现，且由于化疗毒副作用，患者姑息化疗后对再维持化疗的耐受性及依从性较差，故针对晚期肺鳞癌患者开发新的药物治疗极具临床意义。

表2 两组患者客观有效率比较〔n（%）〕Table2 Chemotherapy objective response rates in the two groups

表4 两组患者肿瘤无进展生存期（月）Table4 PFS of the two groups

图1 两组患者肿瘤PFS生存曲线Figure1 Survival curves of PFS of the two groups

表3 两组患者化疗毒副作用比较〔n（%）〕Table3 Chemotherapy side effects in the two groups

中西医结合是我国肿瘤治疗的特色，既往研究显示中药治疗可延长非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存时间［9-11］，但针对肺鳞癌的临床研究较少，由于分子生物学的不断进步，肺癌被证明是由很多差异性很大的亚型构成的，不同亚型的治疗方法及患者预后有很大差异［12］。我国非鳞癌患者中有将近一半存在驱动基因的突变，该类患者采用靶向治疗的临床疗效明显优于传统的化疗，但鳞癌患者的驱动基因突变概率很低，很少能从靶向治疗获益，所以晚期肺鳞癌及非鳞癌的治疗策略差异很大，由于免疫治疗当前价格非常昂贵，大部分晚期肺鳞癌患者只能接受化疗。中医学理论对肺鳞癌及非鳞癌有不同的见解，知名中医肿瘤专家黄金昶［13］长期临床实践发现肺鳞癌与吸烟关系更为密切，认为病因主要为火毒之邪，而腺癌多痰湿之邪。肺鳞癌与火毒关系密切，《内经》曰“壮火食气，少火生气”，肺鳞癌患者在早期火毒炽盛，但在肿瘤发展过程中，火邪伤阴耗气，加之化放疗耗伤气阴，故鳞癌患者在晚期易气阴俱伤、精血不足。前期研究发现具有益气除痰功效的中药能延长晚期肺癌化疗患者的生存时间［10-11］，对病理类型为鳞癌的患者疗效更佳。由于晚期肺鳞癌出现了明显的气阴两虚，依据中医学“辨证论治”的核心治则，在原来益气除痰的基础上加上养阴治法可能对晚期肺鳞癌患者有更好的疗效，为本研究提供了中医学理论支持。

由于化疗药物对消化道及骨髓造血功能的急性损伤，化疗中会出现消化道及骨髓急性毒副作用，本研究采用人参、黄芪、白术、鸡内金健脾消食益气，山萸肉、当归、熟地、麦冬、百合补肾益血养阴，半夏、贝母、鳖甲化痰散结，诸药合用，扶正祛邪，减轻化疗所致骨髓抑制。“正气存内，邪不可干”，化疗期间配合益气除痰养阴方益气、补血、养阴，使得肝、脾、肾元气充足，对肿瘤（即邪气）的增殖、转移起到抑制作用，延长了生存时间。已有的基础研究显示益气类中药有诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞增殖及转移的作用［14］，金属蛋白酶（MMPs）及CD44蛋白为肺癌发生侵袭及转移的重要物质基础，基础研究发现中药能对其表达起到抑制作用［15］。肺鳞癌肿瘤组织中CD44v6及MMPs是重要的预后因子，与肿瘤分期、淋巴结转移密切相关［16-17］。研究发现益气除痰方除了能通过降低磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT、smad2/3等相关信号蛋白的表达及其磷酸化水平从而抑制肺腺癌A549细胞增殖外，在体内外还可抑制肿瘤细胞上皮间质转化的发生，降低癌细胞的侵袭转移能力［18］。这些基础研究为益气除痰养阴方延长晚期鳞癌患者肿瘤PFS提供了理论基础。本研究结果显示，对照组患者中位肿瘤PFS为（4.2±0.6）个月，这与国外Ⅳ期肺癌GP方案化疗代表性的临床研究肿瘤PFS相当［19-20］，治疗组患者中位肿瘤PFS为（6.0±0.5）个月，表明益气除痰养阴方有延长晚期肺鳞癌患者肿瘤PFS的作用。

上述内容从中医学理论、基础研究、临床实践等多方面解释益气除痰养阴方减轻晚期肺鳞癌患者化疗毒副作用、抑制肿瘤发展、延长生存时间的可能原因。但肿瘤的发展是众多因素综合作用的结果，单研究某一个或几个因素得出的结论值得进一步商榷，今后扩大样本、优化设计，联合临床及基础两方面的研究来揭示中药抑制肿瘤的机制，将对临床疗效的进一步提高起到积极推动作用。

本文局限性：本研究为单中心、小样本研究，没有结合分子标志物、肿瘤分化程度、中医证型等指标对研究样本进行亚型分析，找出疗效的优势、劣势亚型，若今后能扩大样本，在这方面探索，研究将会更有价值。

作者贡献：王志光负责研究设计及论文撰写并对文章负责；林丽珠负责研究设计指导；林举择进行文献收集；石玮负责临床研究的实施与质量控制；陈新日、陈莲进行研究实施及病例资料收集；张世杰负责数据收集、整理及统计分析；荣震进行临床研究监督。

本文无利益冲突。