播散性马尔尼菲蓝状菌病并发消化道出血预测模型的构建

陈 涛，蒋忠胜，兰慧慧，李敏基，胡家光，覃 川，莫胜林

马尔尼菲蓝状菌病（talaromycosis marneffei，TSM）是获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）晚期常见机会性感染性疾病之一。TSM分为局限性和播散性，播散性TSM（disseminated talaromycosis marneffei，DTSM）病情更为严重，预后差，病死率高。DTSM可导致一系列并发症，如消化道出血、感染性休克、代谢性酸中毒、急性肾功能不全等，其中消化道出血发生率在死亡患者中可达40.7%，是导致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。故及时发现患者并发消化道出血的危险因素，并进行早期干预，减少消化道出血的发生，提高患者的生存率尤为重要。本研究采用回顾性分析并评价DTSM患者并发消化道出血的危险因素，建立相应预测模型，以提高临床医师对相关因素的监测，为寻找合理的预防治疗措施提供依据，从而改善患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年1月—2017年11月柳州市人民医院收治的DTSM初治患者63例，将其分为无消化道出血组（34例）和消化道出血组（29例）。DTSM诊断标准为骨髓和/或血液存在或培养出马尔尼菲蓝状菌［2］。消化道出血诊断标准为患者有明确的呕血或血便表现，辅以胃液或大便隐血试验阳性及血红蛋白水平下降等［3-4］。消化道出血排除标准：（1）胃、十二指肠溃疡等消化性溃疡所致出血；（2）肝硬化所致胃底-食管静脉曲张破裂所致出血；（3）血液系统疾病所致出血；（4）药物、乙醇等所致出血；（5）毒物所致出血；（6）自身免疫性疾病所致出血；（7）肿瘤性疾病所致出血；（8）溃疡性结肠炎和克罗恩病；（9）痔疮。

1.2 研究方法 由专门人员负责收集并回顾性分析患者的相关临床资料，包括：（1）基本资料：性别、年龄等；（2）临床资料：抗真菌方案、临床症状（发热、脐凹样皮疹等）、抗人类免疫缺陷病毒治疗；（3）合并症：巨细胞病毒性肠炎、肠结核、颅内感染、肺孢子菌肺炎等；（4）实验室检查：白细胞计数、中性粒细胞分数、淋巴细胞分数、血小板计数（PLT）、血红蛋白、总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、清蛋白、凝血酶原时间（PT）、三酰甘油、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素氮（BUN）、细胞计数、人类免疫缺陷病毒载量；（5）影像学资料：B超结果（胸腔积液、腹腔积液、浅表淋巴结、腹腔淋巴结、脾脏、肝脏）等。是否并发消化道出血的观察时间截点为抗真菌治疗2周。

1.3 质量控制 患者的临床资料由两位主治医师专门负责收集、整理和记录，再由1位副主任医师审查并核对。统计学处理由两位主任医师进行分析、处理及核对。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用单因素Logistic回归分析及多因素Logistic回归分析DTSM并发消化道出血的独立危险因素，并建立相应的预测模型；采用Hosmer-Lemeshow检验模型拟合度；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析模型的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 无消化道出血组男24例，女10例；年龄24～69岁，平均年龄（41.9±13.7）岁。消化道出血组男22例，女7例；年龄21～80岁，平均年龄（48.3±17.0）岁；11例为上消化道出血，16例为下消化道出血，2例为合并上、下消化道出血。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（χ2=0.221，t=-1.668，P＞0.05）。63例DTSM初治患者中，29例使用伏立康唑治疗，其中14例（48.3%）并发消化道出血；23例使用两性霉素B治疗，其中10例（43.5%）并发消化道出血；11例使用伊曲康唑治疗，其中5例（5/11）并发消化道出血。不同抗真菌方案并发消化道出血率比较，差异无统计学意义（χ2=0.121，P=0.941）。

2.2 单因素Logistic回归分析 以DTSM是否并发消化道出血（赋值：否=0，是=1）为因变量，以性别（赋值：男=0，女=1）、年龄（赋值：＜60岁=0，≥60岁=1）、抗真菌方案（赋值：两性霉素B=0，伏立康唑=1，伊曲康唑=2）、发热（赋值：无=0，有=1）、脐凹样皮疹（赋值：无=0，有=1）、抗人类免疫缺陷病毒治疗（赋值：无=0，有=1）、合并巨细胞病毒性肠炎（赋值：无=0，有=1）、合并肠结核（赋值：无=0，有=1）、合并颅内感染（赋值：无=0，有=1）、合并肺孢子菌肺炎（赋值：无=0，有=1）、白细胞计数、中性粒细胞分数、淋巴细胞分数、PLT、血红蛋白、总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、清蛋白、PT、三酰甘油、乳酸脱氢酶、肌酐、BUN、细胞计数、人类免疫缺陷病毒载量、胸腔积液（赋值：无=0，有=1）、腹腔积液（赋值：无=0，有=1）、浅表淋巴结肿大（赋值：无=0，有=1）、腹腔淋巴结肿大（赋值：无=0，有=1）、肝脾大（赋值：无=0，有=1）为自变量，依次进行单因素Logistic回归分析，结果显示，PLT、PT、BUN与DTSM并发消化道出血相关（P＜0.05，见表1）。

2.3 多因素Logistic回归分析 以DTSM是否并发消化道出血（赋值：否=0，是=1）为因变量，以单因素Logistic回归分析中差异有统计学意义的变量为自变量，采用前进法（forward stepwise）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，PLT、PT是DTSM并发消化道出血的独立危险因素（P＜0.05，见表2）。

2.4 预测模型的建立及预测能力评价 通过Logistic回归系数及常数项构建DTSM并发消化道出血预测模型，预测模型为P=1/（1+e-y），Y=-3.612+0.376×PT-0.037×PLT，其中P为DTSM患者的并发消化道出血概率，Y为预测指数。Hosmer-Lemeshow检验结果显示，该模型拟合度好（χ2=4.757，df=8，P=0.783）。根据模型分别计算出DTSM患者相应P值，绘制ROC曲线，结果显示，ROC曲线下面积（AUC）为0.918〔95%CI（0.815，0.985），P＜0.001〕，当P值的最佳临界值为0.539 3，即P≥0.539 3预测并发消化道出血，＜0.539 3预测不并发消化道出血时，模型预测的灵敏度为86.21%，特异度为94.12%，阳性预测值为92.59%，阴性预测值为88.89%，总正确率为90.48%（见图1、表3）。

表1 DTSM并发消化道出血危险因素的单因素Logistic回归分析Table1 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表2 DTSM并发消化道出血危险因素的多因素Logistic回归分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表3 DTSM并发消化道出血预测模型的预测结果（例）Table3 Results of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

3 讨论

近年来，随着我国AIDS发病率升高，TSM发病率亦呈逐渐升高趋势，该病主要发生于我国南方地区，如云南、广西等［5］。TSM为温度双相型致病菌，可分为酵母相和菌丝相，主要侵袭人体单核-吞噬细胞系统，可导致一系列临床表现及并发症，如发热、贫血、咳嗽、消瘦、腹泻、消化道出血、肝脾大、皮疹、淋巴结肿大等［6］。人体消化道含有丰富的单核-吞噬细胞，当机体免疫功能低下时，TSM可直接侵袭消化道，从而引起不同部位出血，消化道出血是导致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。

Logistic回归分析常用于数据挖掘、探讨引发疾病的危险因素等方面，并可根据独立危险因素建立相应预测疾病发生的模型，故本研究先后采取单因素Logistic回归分析及多因素Logistic回归分析逐步筛选出DTSM并发消化道出血的独立危险因素并建立模型。单因素Logistic回归分析显示，PLT、PT、BUN与DTSM并发消化道出血相关。研究表明消化道出血患者的血清BUN水平明显高于健康人群，该指标可作为消化道出血诊断和疗效的一项独立评估因素［7］，病程中BUN变化情况在一定程度上可反映急性上消化道出血活动性、出血程度［8］，且在鉴别上、下消化道出血具有一定意义［9］。但目前国内外关于BUN可否用于预测DTSM并发消化道出血风险的研究鲜有报道。本研究多因素Logistic回归分析提示BUN并非预测DTSM并发消化道出血独立危险因素。此外，关于BUN是否可用于预测DTSM并发消化道出血患者预后情况需要进一步研究。

图1 DTSM并发消化道出血预测模型的ROC曲线Figure1 ROC curve of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

多因素Logistic回归分析提示PT是DTSM并发消化道出血的独立危险因素之一。人体中大部分的凝血因子均在肝脏中合成，PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标。TSM侵袭人体后，主要累及单核-吞噬细胞系统，肝脏为人体中富含单核-吞噬细胞的组织之一，故肝脏常被侵袭，可表现为缺血性、坏死性病变及实质溶解性坏死等，从而导致肝脏功能受损［10］，凝血因子合成减少及凝血功能障碍，PT延长。同时，多因素Logistic回归分析提示PLT亦为独立危险因素之一，消化道出血组患者PLT低于非消化道出血组，可能原因为：（1）患者基础疾病均为AIDS，且为AIDS晚期，由于长期感染人类免疫缺陷病毒，导致骨髓抑制，巨核细胞发育异常的比例升高，进而导致巨核细胞产血小板功能下降［11］；（2）TSM为一种条件性致病真菌，研究表明真菌感染者常有骨髓巨核细胞产血小板功能下降现象发生［12］；（3）脾脏亦为人体中富含单核-吞噬细胞的组织之一，DTSM患者常可见脾脏大伴功能亢进［13］，导致PLT降低。提示由于肝脏功能受损等多方面原因，导致PLT降低及凝血功能障碍，进而增加了DTSM患者并发消化道出血风险。AUC可以反映指标评判价值的大小，AUC越大，提示指标的评判价值越大。本研究所构建的模型预测DTSM并发消化道出血的AUC为0.918，具有较高的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值，且模型拟合度良好，提示模型具有较好的预测价值。

综上所述，本研究所构建的预测模型可较好地预测DTSM患者是否并发消化道出血。但本研究病例来源为单中心小样本，更加完善的预测模型研究需要更加严格、多中心、大样本、前瞻性研究来实现。此外，对于存在并发消化道出血高危因素的患者，临床上如何制定相应的预防治疗措施有待进一步研究。

作者贡献：陈涛进行文章的构思与设计，结果的分析与解释，撰写与修订论文；兰慧慧进行研究的实施与可行性分析；胡家光、覃川、莫胜林进行数据收集与整理；蒋忠胜、李敏基进行统计学处理；陈涛、兰慧慧负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。