加味当归补血汤对结直肠癌术后化疗患者免疫功能和骨髓抑制的干预作用研究

王 玉 江 滨 方明治 王水明 肖 遥 马 淼 高 昂

（1.南京市中医院，江苏南京 210001；2.泰兴市人民医院，江苏泰兴 225400）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常见的恶性肿瘤之一，主要治疗手段包括手术、化放疗及免疫相关治疗。尽管化疗在结直肠癌治疗中发挥着重要的作用，但化疗的副反应却不容忽视，其主要副反应包括骨髓抑制（白细胞、血小板、血红蛋白不同程度的下降）、免疫功能下降（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+不同程度的下降，CD8+升高）、心肝肾功能损伤、外周神经毒性累积、胃肠道副反应等。中医药治疗在减轻化疗毒副反应，调节免疫功能，以及增强化疗疗效方面发挥着越来越重要的作用。前期临床发现一些经方在减轻化疗副反应方面具有明显作用[1]。我们又在当归补血汤原方基础上加阿胶、川芎、党参、甘草，形成加味当归补血汤，临床用于化疗后患者可提高其免疫功能。本研究观察了加味当归补血汤对结直肠癌术后化疗患者免疫功能、骨髓造血功能、生活质量等指标的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年7月至2017年12月南京市中医院肿瘤科收治的结直肠癌根治术后患者64例，按照随机数字表法分为治疗组与对照组，每组32例。治疗组男18例，女14例；年龄48～81岁，平均年龄（61.3±5.4）岁；结肠癌13例，直肠癌19例；Ⅱ期4例，Ⅲ期28例；直肠癌经腹会阴联合切除术（Miles术）8例，直肠癌前切除术（Dixon术）11例，左半结肠癌根治术5例，右半结肠癌根治术8例；病程3～20个月，平均病程（16.2±4.7）个月。对照组男17例，女15例；年龄46～79岁，平均年龄（60.8±6.1）岁；结肠癌15例，直肠癌17例；Ⅱ期7例，Ⅲ期25例；Miles术10例，Dixon术7例，左半结肠癌根治术7例，右半结肠癌根治术8例；病程3～20个月，平均病程（16.6±5.2）个月。2组患者性别、年龄、病程、术后病理分期、手术方式等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得南京市中医院伦理委员会批准，且入组患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断及分期标准按照《中国结直肠癌诊疗规范》[2]。中医诊断标准参照《中医肿瘤学》[3]，属脾虚证，伴有纳呆、面色无华、气短乏力、倦怠懒言、语声低微、头晕、心悸、脉细等临床特征，伴或不伴有舌质淡红、苔薄白、脉细弱等舌苔脉象。

1.3 纳入标准 符合中西医诊断标准，经病理或细胞学检查确诊者；病理分期为Ⅱ～Ⅲ期，且Ⅱ期患者有高危因素者；性别不限，年龄46～79岁；学历、文化社会背景、职业等均无特殊限制。

1.4 排除标准 有严重肝、肾功能障碍者；有严重心脑血管疾病者；有血液系统疾病或自身免疫系统疾病者；既往对多种药物过敏或中药过敏者；既往接受过放化疗、中医药抗肿瘤治疗或其他免疫治疗者；白细胞（WBC）＜4.0×109/L，血红蛋白（HB）＜80g/L，血小板（PLT）＜60×109/L者；Karnofsky（KPS）评分[4]＜60分者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用FOLFOX6方 案：奥 沙 利 铂（Oxaliplatin）85mg/m2，静滴，第1天；亚叶酸钙（Leucovorin，CF）400mg/m2，静 滴2h，第1天；氟 尿 嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400mg/m2，静脉注射，第1天；5-FU 2400mg/m2，46h持续静滴，第1～2天。以14d为1个化疗周期，共12个周期，本研究于第6周期结束后评价疗效。

2.2 治疗组 化疗方案同对照组，在化疗同时给予加味当归补血汤治疗，药物组成：黄芪30g，当归6g，阿胶（烊化）12g，川芎15g，党参12g，甘草6g。每日1剂，水煎为200mL，早晚各服100mL，连续服用12周后评价疗效。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 外周血细胞 化疗前与化疗6个周期后分别抽取2组患者清晨空腹静脉血2mL，应用3K15台式冷冻离心机，贝克曼库尔特（Beckman Coulter）全自动细胞计数及活力分析系统进行分析。

3.1.2 骨髓抑制分度 依据患者化疗6个周期后WBC、HB和PLT指标下降程度，按照世界卫生组织抗肿瘤药物的不良反应分级标准[5]对患者的每项指标进行骨髓抑制分度，以同一患者各项指标中骨髓抑制程度最严重的分度确定为该患者的骨髓抑制分度。

3.1.3 免疫功能 化疗前与化疗6个周期后分别抽取2组患者清晨空腹静脉血4mL，应用美国BD公司生产的FasScan流式细胞仪，测定T淋巴细胞亚群水平。

3.1.4 生活质量 化疗前与化疗6个周期后参照卡劳夫斯基（Karnofsky）行为状况评分（卡氏评分）标准[4]对2组患者进行评分。

3.2 统计学方法 采用软件SPSS 20.0版进行统计数据的分析与处理，计数资料采用χ2检验，计量资料用t检验，表示为（±s），P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 2组化疗前后外周血细胞变化及骨髓抑制程度比较 治疗前2组患者外周血白细胞、红细胞（RBC）、血红蛋白、血小板含量比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后组内及组间比较见表1。2组患者化疗后骨髓抑制程度比较见表2。

3.3.2 2组患者化疗前后免疫功能比较 见表3。

表1 治疗组与对照组化疗前后外周血指标比较

表2 治疗组与对照组化疗后骨髓抑制程度比较 例

表3 治疗组与对照组化疗前后T细胞亚群比较

3.3.3 2组患者化疗前后KPS评分比较 治疗组化疗前KPS评分为（74.89±5.28）分，化疗后为（77.92±4.73）分，化疗后明显高于化疗前（P＜0.05）；对照组化疗前KPS评分为（75.27±4.74）分，化疗后为（73.16±3.17）分，化疗后明显低于化疗前（P＜0.05）。治疗组化疗后KPS评分明显高于对照组化疗后（P＜0.01）。

4 讨论

结直肠癌是一种好发于乙状结肠和直肠的下消化道恶性肿瘤，是肠黏膜上皮在遗传或环境等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，发病率和死亡率较高，严重危害人类健康。对于具有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期肠癌术后患者，化疗仍是NCCN指南[6]及中国结直肠癌诊疗规范中推荐的首选治疗手段，对于术前评估原发灶不可切除或潜在可切除的Ⅳ期患者，指南亦推荐姑息性化疗或新辅助化疗治疗。而化疗往往可大规模杀伤T淋巴细胞，导致患者免疫功能下降，影响或中断化疗进程。

人体的T淋巴细胞（T lymphocyte）是负责机体免疫功能的最重要和数量最多的细胞，CD3+是成熟的T淋巴细胞，一般代表T淋巴细胞的总数，CD3+的减少反映机体免疫功能减弱。CD4+和CD8+属于T淋巴细胞中不同功能的亚群。CD4+为辅助性淋巴细胞，当外来病毒侵袭时，会对免疫系统发出对抗的信号[7]。CD8+是抑制性淋巴细胞，在收到对抗信息后可抑制和杀伤病毒。若机体免疫机能下降，则CD4+数量减少，CD8+数量增多，CD4+/CD8+比值减小[8]。

当归补血汤出自金元四大家之一李东垣的《内外伤辨惑论·暑伤胃气论》，此方药味精简，只有黄芪和当归两味，比例为5∶1，旨在益气补血，多用于治疗气血不足引起的多种病症[9]。我们在此方基础上加阿胶、川芎、党参、甘草，组成加味当归补血汤。方中重用黄芪为君，补一身肺脾之气，所谓“气中有血，血中有气，气与血不可须臾相离，乃阴阳互根，自然之理也”，取“有形之血，不能速生；无形之气，所当急固”之义；臣以当归，养血和营；阿胶乃血肉有情之品，可养血润燥，配以川芎活气行血共为佐药。全方共奏气血双补，提升一身正气之功。

现代药理研究表明，黄芪中的主要成分黄芪多糖（APS）可显著增强机体的抗肿瘤、抗氧化、非特异性免疫调节和体液免疫功能[10-11]。在骨髓造血方面，Wang等[12]观察了60名慢性再生障碍性贫血患者，显示给予黄芪注射液静滴后患者血红蛋白、白细胞、红细胞和血小板都不同程度地上升（P＜0.05）。Yang等[13]研究表明，给予白血病病毒模型小鼠不同浓度的当归多糖注射，其CD4+和CD4+/CD8+均明显升高（P＜0.01）。张珣等[14]研究显示，对免疫低下模型小鼠大剂量应用阿胶可明显升高其胸腺指数、巨噬细胞吞噬能力和脾淋巴细胞增殖能力。

本研究结果表明，加味当归补血汤可明显改善结直肠癌术后化疗患者的免疫功能，减轻患者骨髓抑制程度，并减少化疗后外周血细胞的生成抑制，从而多方面调节肠癌患者的免疫失衡，改善患者生活质量。后期应进一步研究本方提高术后化疗患者免疫功能的机理，为临床应用奠定基石。