ASP对胸外科围手术期抗菌药物选择和感染发病率的影响

杨 阳，葛 瑛，周宝桐，荣 晨，梁 良，孙 超，张国杰，张占杰，张 波，李单青，范洪伟

（1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京 100730；2北京中医药大学东直门医院东区药学部，北京 101121；3北京医院药学部，北京 100730；4山东大学第二医院药学部，山东 济南 250033）

细菌耐药的日益加剧导致抗感染治疗难度增加，患者医疗负担增加等诸多问题。2005—2015年CHINET细菌耐药监测结果［1－2］显示，产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌检出率为51.5%～55.8%。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的检出率由2.4%上升至14.9%。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率由31.0%上升至70.5%。而抗菌药物的暴露是诱导细菌耐药产生的原因之一，例如氟喹诺酮类抗生素的使用可诱导耐甲氧西林金黄色葡萄球菌［3］及耐氟喹诺酮类大肠埃希菌［4］的产生。碳青霉烯类药物的暴露可诱导耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的产生［5］。

目前，针对细菌耐药日益严重的问题，国外通过开展抗菌药物管理项目（antimicrobial stewardship program，ASP）来加强抗菌药物管理，促进抗菌药物合理使用。此项目是由感染科医生、临床药师、临床微生物人员、信息技术人员、行政管理人员等多部门的工作人员共同完成。美国感染性疾病协会（The Infectious Disease Society of America）、美国医疗保健流行病学协会（The Society of Healthcare Epidemiology of America）于2016年共同发布了开展抗菌药物管理项目的指南［6］。其明确了ASP小组可通过干预抗菌药物的种类选择、剂量、疗程、给药途径来优化抗菌药物方案，从而提高抗感染疗效、减少细菌耐药、降低患者医疗费用。

某院自2016年1月在胸外科病房开展ASP，管理的目标药物为碳青霉烯类和氟喹诺酮类药物。笔者对开展ASP前后，胸外科手术预防使用抗菌药物的合理性及手术部位感染发病率进行对比分析，以评价ASP的效果。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015—2016年于该院胸外科进行肺或食管手术的患者，排除术前已有感染的患者。2015年的患者设为对照组（干预前），2016年的患者设为试验组（干预后）。

1.2 研究方法 参考文献［7］，采用回顾性研究方法收集患者病例资料，包括年龄、性别、基础疾病、手术预防用药、手术部位感染发生情况等。手术部位感染诊断标准依据卫生部2001年颁布的《医院感染诊断标准（试行）》［8］。

1.3 评价指标

1.3.1 抗菌药物使用强度（antimicrobial use density，AUD） 抗菌药物使用情况通过WHO推荐的限定日剂量（DDD）方法进行评价，具体评价指标为AUD。AUD＝DDDs／同期收治患者人天数×100；DDDs＝某药的年消耗量／DDD值；同期收治患者人天数＝同期出院患者人数×同期住院患者平均住院天数。

1.3.2 抗菌药物预防使用合理性 围手术期抗菌药物预防使用合理性判断参考2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》［9］。对于胸外科手术（食管、肺）的预防用药推荐选用第一、二代头孢菌素。头孢美唑是头霉素的一种，其抗菌活性类似于第二代头孢菌素。因此，也被纳入可用于胸外科手术预防用药选择之一。围手术期抗菌药物预防使用合理比率＝手术预防用药合理的患者例数／当年手术病例数×100%。

1.3.3 手术部位感染发病率 手术部位感染发病率＝手术部位感染例数／手术患者总例数×100%。

1.4 干预措施 该院采取实时的ASP干预模式开展抗菌药物管理。每日由临床药师抽查胸外科使用碳青霉烯类或氟喹诺酮类药物的病例。通过抽查病例，临床药师对其使用合理性做出初步判断，将使用不合理的病例，汇报给感染科医生。感染科医生通过复核，最终对使用不合理的病例给出处方医生专业建议，并当日书面反馈给处方医生。

1.5 医院感染监测 该院已建立医院感染监测系统，医院感染管理科专职人员每日对系统提示的疑似医院感染病例进行筛查，通过逐一审核，初步确认，再与临床主管医生沟通，确认医院感染病例，进行上报。笔者根据医院感染上报数据，判断是否为手术部位感染，进行数据汇总。

1.6 统计学分析 应用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析，患者的人口学资料采用t检验或χ2检验。围手术期抗菌药物预防使用的合理比例、ASP干预前后手术部位感染发病率的比较采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 干预前（2015年）胸外科共有手术患者1 151例，其中食管或肺部手术患者964例，排除术前已存在感染的11例，最终纳入953例；干预后（2016年）胸外科共有手术患者1 297例，其中食管或肺部手术患者1 075例，排除术前已存在感染的14例，最终纳入1 061例。患者的平均年龄干预前组为（57.05±12.37）岁，干预后组为（57.77±11.62）岁。干预前后两组患者基本资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），资料具有可比性。见表1。

2.2 手术部位感染发病率 干预前、干预后食管或肺部手术患者中分别发生手术部位感染15、18例，手术部位感染发病率分别为1.57%、1.70%。开展ASP前后手术部位感染发病率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.047，P＝0.829）。

2.3 围手术期预防使用抗菌药物情况 通过ASP，使用推荐抗菌药物（头孢呋辛或头孢美唑）预防手术部位感染的比率从干预前的37.15%（354／953）上升至干预后的69.75%（740／1 061），干预前后比较，差异有统计学意义（χ2＝215.025，P＝0.000）。

表1 ASP干预前后两组患者基本资料［例（%）］Table 1 Basic data of two groups of patients before and after ASP intervention（No.of case［%］）

2.4 AUD情况 该院干预前、干预后胸外科抗菌药物AUD情况见图1。厄他培南的AUD下降52.46%（8.12 VS 3.86）；美 罗 培 南 （0.21 VS 0.92）、亚胺培南／西司他丁（0.61 VS 0.65）、环丙沙星（0.00VS 0.21）的 AUD低且变化不明显。头孢呋辛（7.49 VS 14.83）和头孢美唑（4.98 VS 9.72）的AUD分别增加98.00%、95.18%；头孢曲松的使用强度下降85.29%（12.03 VS 1.77）；莫西沙星（2.42 VS 1.54）和左氧氟沙星（3.17 VS 2.07）的AUD低，有下降趋势。

3 讨论

ASP是一项多学科合作的项目，目前已有许多国家将其作为抗菌药物管理的手段之一。开展ASP有两项核心策略：一项为干预与反馈结合的前瞻性审核；另一项为处方集限制与预授权。2007年美国医疗保健流行病学协会／美国感染性疾病协会（SHEA／IDSA）发布的ASP指南表明，前瞻性的审核可减少抗菌药物的不合理使用，证据等级为IA级［10］。处方集限制与预授权可以迅速且明显降低抗菌药物的使用量及花费，证据等级为IIA级。除此之外，还有一些辅助策略，如降阶梯、剂量优化、序贯治疗等。该院开展的ASP工作是干预与反馈结合的前瞻性审核，主要是通过对使用目标药物的病例实时点评，通过降阶梯、剂量优化、序贯治疗等方式，提高患者的治疗效果及降低患者治疗费用。该院通过开展ASP项目使胸外科病房碳青霉烯类药物的使用量有所降低，围手术期预防使用抗菌药物的合理比率有明显升高。同时，患者手术部位感染发病率比较，差异无统计学意义，提示ASP是一种安全的抗菌药物管理模式。

图1 ASP干预前后胸外科AUD比较Figure 1 Comparison in AUD in department of thoracic surgery before and after ASP intervention

除此之外，头孢曲松的使用量也有所降低。虽然头孢曲松不属于该院管理的目标药物，但是由于在反馈处方建议时，该院ASP小组会对食管与肺部手术的感染预防与治疗给出较为详细的补充建议。例如，鉴于国内产ESBLs肠杆菌科细菌对第三代头孢菌素耐药率较高，当考虑病原菌为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌时，经验性治疗不推荐选用第三代头孢菌素，建议选用头霉素或β-内酰胺类复合制剂。因此头孢曲松使用量的降低可能与其反馈建议有关。

参考2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》，胸外科手术（食管、肺）的预防用药推荐选用第一、二代头孢菌素。需要覆盖金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌及革兰阴性杆菌。美国医院药师协会 （American Society of Health-System Pharmacists，ASHP）和IDSA等协会共同发布的围手术期预防使用抗菌药物临床实践指南中，对于胸外科手术推荐选用头孢唑林或氨苄西林／舒巴坦［11］。对于胸外科选择何种抗菌药物进行手术预防的临床研究较少。一项随机对照的临床试验发现，选用头孢呋辛和头孢吡肟的开胸手术患者，其手术部位感染、肺炎、脓胸的发生率比较，差异无统计学意义［12］。蒋倩等［13］研究发现食管癌患者围手术期抗菌药物的选用对术后肺部感染的发生无影响，因此应按照指南推荐用药。

该院碳青霉烯类药物包括亚胺培南／西司他丁、美罗培南及厄他培南。通过查询三种药物的说明书，发现三种药物均主要用于治疗相应敏感菌引起的感染。而在预防用药方面，厄他培南仅可用于成人患者择期结直肠术后手术部位感染的预防；亚胺培南／西司他丁可用于已经污染或有潜在污染性的外科手术患者，或术后感染一旦发生将会特别严重的操作；美罗培南无用于术前预防感染的适应证。由于碳青霉烯类耐药情况的日益加重，特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌检出率不断攀升，且碳青霉烯类药物的过度暴露是诱导肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类的危险因素之一，因此，减少不必要的碳青霉烯类药物的使用十分必要。

氟喹诺酮类药物是经验性治疗肺部感染的有效药物之一，特别是左氧氟沙星和莫西沙星还有“呼吸喹诺酮”的美称。由于左氧氟沙星和莫西沙星给药方便，每日仅需给药一次，不用做皮试，且过敏反应相对青霉素类和头孢菌素类少，因此，临床应用更为广泛。该院氟喹诺酮类药物包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星。三种药物说明书中均无手术预防给药的适应证。2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》中也明确指出应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。因此作为手术预防用药有欠妥当。除此之外，即使是应用氟喹诺酮进行临床治疗，如果有替代药物可以选择，也应尽可能避免使用氟喹诺酮类药物。一方面，氟喹诺酮类药物的不良反应非常严重。国家食品药品监督管理局于2013年11月21日发布了药品不良反应信息通报——关注氟喹诺酮类药品的严重不良反应［14］。其中报道了重症肌无力加重、可能不可逆转的周围神经病变等。美国食品药品监督管理局（FDA）于2016年7月26日发布关于氟喹诺酮类药物的药物警戒信息［15］，鉴于存在潜在永久致残的风险，限制其在非严重细菌感染中的应用。另一方面，氟喹诺酮类药物的暴露也是诱导细菌耐药的危险因素之一，例如诱导耐氟喹诺酮类肠球菌［16］、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮类大肠埃希菌等。2015年CHINET研究结果表明，大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率为57.8%。以上情况均给患者的后续治疗加大了难度，因此，减少不必要的氟喹诺酮类药物的使用非常关键，特别应限制氟喹诺酮类药物在手术预防给药时的应用。

手术部位感染防控是一项应联合多学科进行的工作。不仅应考虑术前预防使用抗菌药物的种类，还应评价具体预防给药时间是否符合标准要求，术后护理工作是否完善，例如患者是否掌握正确排痰方法，术后病情好转、疼痛控制后是否可以及早活动，上述情况均对患者术后是否发生感染产生影响［17］。因此，目标患者的围手术期管理需多部门联合。

本次研究表明，该院在胸外科开展的实时ASP项目，降低了胸外科厄他培南和头孢曲松的使用量，使围手术期预防性抗菌药物的应用更趋规范，但手术部位感染发病率比较，差异无统计学意义，证明ASP对规范抗菌药物的应用发挥积极作用。