超重孕妇肥胖抑制素、炎症因子水平及相关性研究*

马清光，李慧敏，程 晓，周 薇

(上海市宝山区大场医院a.检验科；b.妇产科，上海 200844)

肥胖抑制素(obestatin)是由美国科学家Zhang等在2005年发现，它是一种胃促生长素(ghrelin)前体原上基因编码的生物活性多肽。与胃促生长素相反，肥胖抑制素与受体GPR39结合后可以拮抗胃促生长素的食欲刺激，抑制摄食量和空肠收缩、减缓体质量的增加速度。肥胖抑制素具有非常广泛的生物学功能，肥胖抑制素与肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)具有很强的联系。

超重或肥胖孕妇与子痫前期、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、巨大儿等不良妊娠并发症相关联[1～3]，对孕妇带来极大危害。超重孕妇糖代谢、胰岛素抵抗、炎症变化与妊娠并发症相关联，肥胖抑制素作为新近发现摄食能量代谢的调节激素，成为胰岛素抵抗、脂类代谢和炎症的危险因素调控重要靶点[4～6]，孕产妇肥胖抑制素相关研究较少[7，8]，肥胖抑制素与胰岛素抵抗、炎症的关系还不完全清楚，本文通过检测超重孕妇肥胖抑制素、炎症因子水平及探讨与体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的关系，为科学管控妊娠超重孕妇提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2016年12月～2018年3月来我院就诊的孕妇，在本院进行围产期保健并住院分娩的单胎妊娠妇女161例为研究对象。对照组66例(年龄23.2±4.1岁，孕周38.2±1.7，体重指数21.4±2.66 kg/m2)；超重组69例(年龄25.2±4.1，孕周38.7±2.0，体重指数25.8±2.19 kg/m2)；肥胖组36例(年龄28.2±4.1岁，孕周39.2±1.9，体重指数29.3±1.20 kg/m2))。纳入标准均无心血管系统、呼吸系统、消化系统、内分泌代谢系统等疾病史。本研究经上海市宝山区大场医院医学科研伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。

1.2 试剂与仪器 血糖、血脂试剂盒(朗道生物有限公司提供)，胰岛素试剂盒(罗氏公司提供)，肿瘤坏死因子-α、白介素-6、肥胖抑制素试剂盒(上海信裕生物科技公司)，C-反应蛋白试剂盒(国赛生物公司)；生化分析仪(日立7600)，电化学发光分析仪(罗氏E411)，酶标分析仪(Rayto RT-6100)，Astep全自动特定蛋白分析仪。

1.3 方法

1.3.1 身高及体重测量及分组：每次产前检查的体重及孕妇身高均由专人测量并记录，孕前体重由孕12周前首次测量的体重代替。根据体重质量指数(BMI)公式[(孕前BMI=孕前体重/身高2)]计算孕前BMI(kg/m2)；孕前BMI及分组：参考《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，BMI 18.5～23.9 kg/m2为体重正常组，BMI 24.0～27.9 kg/m2为超重组和BMI≥28.0kg/m2为肥胖组。

1.3.2 实验室检查：所有入选对象空腹8～12 h，后清晨6时抽取肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心20 min后取血清立即测血糖，其余血清-70℃保存。用于检测血脂、胰岛素、肥胖抑制素、TNF-α，IL-6和CRP等指标。HOMA-IR的计算公式为：空腹血糖(mmoL/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。

2 结果

2.1 研究对象检测指标比较 见表1。

表1 研究对象肥胖抑制素，炎症因子实验指标水平

注：与对照组比较*P<0.05，#P<0.01。

超重组及肥胖组孕妇与对照组比较血清TG，CHOL，HDL-C和LDL-C，差异均无统计学意义(P>0.05)；超重组与对照组CPR，TNF-α和IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)；肥胖组CPR，TNF-α和IL-6水平比对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)；超重组与对照组比较，血糖、胰岛素、HOMA-IR升高，肥胖抑制素水平降低(P<0.05)；肥胖组胰岛素、HOMA-IR明显升高，肥胖抑制素明显降低(P<0.01)。

2.2 相关分析 见表2。超重肥胖孕妇空腹血清肥胖抑制素水平与BMI，空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR呈明显负相关(r分别为-0.41，-0.38，-0.35，-0.40，均P<0．01)，肥胖抑制素水平与炎症因子CPR，TNF-α和IL-6水平呈负相关(r分别为-0.34，-0.36，-0.33，均P<0.05)。多元逐步回归分析，以肥胖抑制素为因变量，CPR，TNF-α，IL-6，BMI和HOMA-IR为自变量，BMI和HOMA-IR是妊娠肥胖血清肥胖抑制素水平的独立危险因素(t=2.348，2.588，均P<0.05)。

表2 肥胖抑制素因变量与其他自变量多元回归分析结果

3 讨论

超重肥胖孕妇机体伴随胰岛素抵抗增强及炎症状态，可能是不良妊娠结局和并发症的重要危险因素，BMI，血脂、血糖是产检孕妇的常规监测指标，在此基础上肥胖抑制素和炎症因子同样扮演重要角色。研究结果显示，超重肥胖孕妇主要表现为糖代谢异常，随着BMI增加胰岛素抵抗增加，血脂水平无明显变化，所以超重孕妇易糖耐量异常并发GDM。超重、肥胖孕妇肥胖抑制素水平降低，与BMI，胰岛素抵抗呈负相关，BMI和HOMA-I是妊娠肥胖血清肥胖抑制素水平的独立危险因素，与文献报道一致[9，10]。这表明肥胖抑制素作为摄食调节激素与肥胖及机体营养状态相关联，研究认为肥胖抑制素与内脏脂肪相关联，肥胖孕妇内脏脂肪的数量越多肥胖抑制素水平越低。肥胖抑制素水平的差异与胰岛素抵抗独立相关，其机制可能为高血糖、高胰岛素等代谢异常，通过干扰肥胖抑制素的生物合成或损伤靶组织的肥胖抑制素信号通路导致血浆肥胖抑制素水平降低。

研究表明妊娠肥胖孕妇存在炎症反应，炎症因子CPR，TNF-α和IL-6水平升高，炎症反应与胰岛素抵抗呈正相关，与肥胖抑制素呈负相关，与文献报道相一致[11]。超敏CRP是近年来研究较多的与代谢类疾病相关的炎症因子，Qiu等[12]研究发现，血清CRP浓度升高伴随GDM的危险性就会增加。而IL-6是体内炎症反应和一系列病理过程的重要介质，主要由单核巨噬细胞产生。研究发现IL-6可促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症，并且对B细胞的分泌功能产生损害，进一步加重胰岛素抵抗[13]。TNF-α与胰岛素抵抗密切相关，其可直接抑制脂肪细胞中主要的葡萄糖转运蛋白T4的表达，使细胞对葡萄糖的转运能力降低，从而增强胰岛素抵抗。

由肝脏产生的CRP，受血液中IL-6，TNF-α等细胞因子调节，肥胖时受炎性反应刺激，脂肪细胞本身也可分泌CRP。CRP介导的炎性反应、免疫损伤、内皮细胞受损，可影响机体对胰岛素的反应，产生胰岛素抵抗。肥胖抑制素与炎症因子相关，但非独立相关。这可能是由于肥胖抑制素与胃促生长素是平衡激素，有报道胃促生长素抑制促炎因子产生和单核细胞黏附到内皮细胞。但是肥胖抑制素在参与胰岛素抵抗发病的同时，通过何种途径介入炎症反应，及免疫调节通路相关分子还需进一步研究。