缺血性卒中患者血清SOD，NO，MDA水平动态变化与焦虑症发生的相关性*

伏彩霞，马宝山，鲁晓波

(1.宝鸡市康复医院a.精神科，b.身心科，陕西宝鸡 721001；2.宝鸡市人民医院神经内科，陕西宝鸡 721001)

最新的流行病学统计结果显示脑卒中已成为我国公民第一大致死和致残疾病，卒中后焦虑症是脑卒中后常见的远期并发症之一，其具体发生机制目前尚不明确[1，2]。既往多数研究认为高氧化应激水平可能是焦虑症的发生机制之一[3，4]。脑卒中后局部呈高氧化应激状态已得到广泛认同，患者血清超氧化物歧化酶(superoxide diamutase，SOD)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和丙二醛(malondiadehyde，MDA)等氧化应激指标水平在急性期显著变化[5～7]。但是，关于脑卒中后高氧化应激水平是否与脑卒中后焦虑症相关，目前鲜有研究报道。本研究拟通过观察急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者急性期血清SOD，NO和MDA动态变化特点，探讨氧化应激与脑卒中后焦虑症的关系，为临床提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月～2018年6月在宝鸡市康复医院精神科住院治疗的AIS患者作为卒中组。入组标准：①年龄>18岁；②AIS诊断符合2014年中华医学会神经病学分会指定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]，并经头颅CT和(或)MR证实；③卒中系首次发病；④发病到入院时间<48 h；⑤意识清楚，无明显智能、言语障碍；⑥病灶明确，定位在前循环系统。排除标准：①头颅影像学检查可见其他病灶；②既往有精神疾病，或阳性家族史；③既往或近期服用催眠或抗焦虑抑郁药物；④合并严重肝肾疾病、恶性肿瘤、内分泌系统疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、感染性疾病等；⑤妊娠期女性。本研究卒中组共纳入AIS患者116例，包括男性79例，女性37例，平均年龄55.30±7.41岁。选择同期在我院体检的80例健康体检者作为对照组，其中包括男性50例，女性30例，平均年龄54.51±7.87岁。卒中组和对照组比较，性别及年龄差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 仪器和试剂 主要仪器有722s型分光光度仪(上海思龙科学仪器有限公司)，SOD，NO和MDA检测试剂盒均购自南京建成生物有限公司，严格按照试剂盒使用说明书进行操作。

1.3 方法

1.3.1 血清SOD，NO和MDA检测 卒中组分别于入院时及卒中发病第3，7，14天时采集清晨空腹外周静脉血，对照组仅采集检查当日清晨空腹外周静脉血，所有血标本3 000 r/min离心5min留取上清液置于-20℃冰箱保存备用。采用黄嘌呤氧化酶法检测SOD活性，采用化学发光法检测NO水平，采用硫代巴比妥酸比色法检测MDA含量。

1.3.2 焦虑评估：所有脑梗死患者于发病第14天采用汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale，HAMA)进行评分，并参照ICD-10“F06.4器质性焦虑障碍”诊断标准以判定患者是否合并焦虑症。本研究将HAMA总分>14分，且符合ICD-10“F06.4器质性焦虑障碍”诊断标准的AIS患者诊断为卒中后焦虑症，并以此将卒中组患者分为焦虑组和非焦虑组两个亚组。上诉评估过程由2名经过严格培训的医师联合进行检查，并独立进行评分。

2 结果

2.1 各组血清SOD，NO，MDA水平比较 见表1。卒中组与对照组比较，两组在入院时及卒中发病第3天和第7天时血清SOD水平差异均具有统计学意义(t=3.943～19.644，均P<0.01)，在卒中发病第14天时差异无统计学意义(t=1.410，P>0.05)。两组在入院时和卒中发病第3天时血清NO和MDA差异均具有统计学意义(t=8.882～18.749，均P<0.01)，在卒中发病第7天和第14天时差异均无统计学意义(t=0.103～1.754均P>0.05)。

焦虑组和非焦虑组比较，两组在入院时和卒中发病第3天时血清SOD水平差异均具有统计学意义(t=5.150，5.799，均P<0.01)，在卒中发病第7天和第14天时差异均无统计学意义(t=1.565，1.245，均P>0.05)。两组在入院时血清NO和MDA差异均无统计学意义(t=0.534，1.623，均P>0.05)，在卒中发病第3天时差异均具有统计学意义(t=2.398，2.749，均P<0.05)，在卒中发病第7天和第14天时差异均无统计学意义(t=0.758～1.766，均P>0.05)。

2.2 ROC曲线分析 见图1。以卒中发病第3天时血清SOD，NO和MDA为观察指标，绘制3项指标预测AIS患者发生卒中后焦虑症的ROC曲线，结果显示血清SOD，NO和MDA的AUC分别是0.806(0.725，0.886)，0.547(0.432，0.663)和0.606(0.498，0.714)。按照约登指数最大原则，血清SOD预测AIS患者发生卒中后焦虑症的cut-off值为60.84 U/ml，对应敏感度和特异度分别为71.4%和79.7%。NO和MDA无显著性预测价值(均P>0.05)。

表1 各组血清SOD，NO，MDA水平比较

图1 血清SOD，NO，MDA预测AIS患者发生卒中后焦虑症的ROC曲线

3 讨论

有研究报道卒中后焦虑症发生率约为10%～60%之间，然而长期以来卒中患者遗留精神情感障碍一直被忽略[1，2，9]。目前，卒中后焦虑症的具体发病机制尚不明确，多数研究者认为可能是遗传因素、社会学因素和生物学因素共同作用的结果[10]。近年来，不断有研究结果显示氧化应激可能在焦虑症发病过程中发挥关键作用。Hovatta等[11]研究发现在焦虑模型小鼠中，不同焦虑程度小鼠脑内氧化应激相关酶，如谷胱甘肽还原酶-1和乙二醛酶-1表达水平存在显著差异；进一步研究还发现当上述两种酶基因表达过度时模型小鼠焦虑样行为明显增加，当其基因表达受到抑制后焦虑样行为显著减少。Salim等[12]研究还发现外周血粒细胞内氧化应激水平与模型大鼠焦虑程度相关，提示外周血氧化应激水平在一定程度上可反映中枢神经系统氧化应激水平用于焦虑症研究。AIS患者脑内缺血缺氧，氧自由基生成明显增多，相应自由基清除酶减少，局部氧化应激水平显著增加。因此，本研究认为有理由推测缺血性脑卒中后焦虑症与卒中后急性期局部氧化应激水平异常相关。

SOD是机体最重要抗氧化酶之一，可通过歧化氧自由基达到终止自由基链式反应及清除自由基的目的，多数研究结果显示在AIS急性期血清SOD水平降低，是急性期脑组织损伤的重要机制[13]。本研究动态观察AIS急性期血清SOD水平变化情况，结果显示在卒中发病7天内血清SOD显著降低，之后逐渐恢复至正常水平，与既往研究结果相符[14]。进一步比较焦虑组和非焦虑组患者血清SOD水平，结果显示在卒中发病前3天焦虑组血清SOD水平显著低于非焦虑组，同时ROC曲线分析结果显示AIS患者发病第3天血清SOD水平预测发生卒中后焦虑症的AUC为0.806，对应敏感度和特异度分别为71.4%和79.7%，提示氧化应激防御能力减低可能是卒中后焦虑症的发病机制。

NO和MDA均是目前常用的氧化应激指标，近年来被广泛用于机体氧化应激水平的评估，两者可通过多条途径发挥氧化损伤作用。本研究发现AIS患者急性期血清NO和MDA均存在升高过程，7天后可大致降至正常，与既往多数研究结果相符[5]。本研究还发现焦虑组在卒中发病第3天血清NO和MDA水平均显著高于非焦虑组，进一步验证了氧化应激过度可能是卒中后焦虑症的发病机制。然而ROC曲线分析结果显示AIS患者卒中发病第3天血清NO和MDA水平预测发生焦虑症的AUC分别为0.547和0.606，两者对于卒中后焦虑症预测价值偏低，提示仍需参照其他指标以判断AIS患者发生焦虑症风险。

综上所述，本研究发现AIS患者急性期血清SOD，NO，MDA水平与焦虑症发生密切相关，血清SOD有可能成为AIS患者并发焦虑症早期诊断的新指标。当然，本研究也存在诸多不足之处：首先，本研究为单中心小样本研究，所得到的结果可能与真实世界存在偏差；其次，限于条件本研究所采用的外周血氧化应激指标，虽可一定程度反映中枢神经系统情况，但考虑外周血易受其他因素影响，本研究结果仍需更多研究加以验证。