生脉地黄汤治疗糖尿病肾病的疗效及对血清胱抑素C水平的影响

梁恒粉，唐正颖，王 胜

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病的一种常见的慢性微血管病变性并发症，是2型糖尿病患者的一种主要病死原因。糖尿病患者如未能及时有效控制血糖水平，有20%～40%的2型糖尿病患者于确诊后10～15年进展至临床肾病， 20年可进展至终末期肾病[1-3]。因此糖尿病患者及时有效地控制血糖至关重要。而早中期的DN通过规范治疗可使病情得到一定程度的控制，延缓病情演进。但目前临床对于早中期DN尚缺乏特效疗法，通常采取对症治疗、合理运动、低蛋白膳食、抗氧化、抗凝及应用血管紧张素转换酶抑制药与血管紧张素转换酶受体拮抗剂等治疗[4-6]。虽然具有一定疗效但无法令人满意。中医中药在治疗DN方面具有悠久历史、经验丰富，我院以中医理论为基础结合临床治疗经验，制定出生脉地黄汤治疗DN。为客观评估其疗效特开展本次研究，并选择Cys-C等新型肾功能血清标志物进行对比观察，旨在证明生脉地黄汤的临床疗效，为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院门诊2016-01至2018-01收治的2型糖尿病患者。纳入标准：(1)中华中医药学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》为诊断标准；以Morgensen DN标准作为DN分期标准[7，8]。符合上述诊断标准中关于血瘀气阴虚型早中期2型DN标准的患者；(2)签署知情同意书的自愿入组患者；(3)入组前3个月内未参与过类似研究或有类似药物应用史的患者。排除标准：(1)合并其他肾脏疾病、先天性肾结构异常、有肾移植手术史等的患者；(2)近3个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢功能紊乱类病史的患者；(3)高滤过期肾病患者；(4)合并恶性肿瘤及肺、肝、脑等重症疾病的患者；(5)重大手术恢复期、外伤恢复期、感染性疾病急性期的患者；(6)心脑血管事件急性期的患者；(7)药物性尿蛋白患者；(8)对于本次研究涉及药物有过敏史的患者。本研究经医院伦理委员会通过。

1.2 分组 符合上述标准共入选102例2型糖尿病DN患者作为研究对象。随机分为对照组与观察组，每组51例。对照组年龄56～76岁，病程8～19年；观察组年龄55～78岁，2型糖尿病病程8～20年；两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

项目对照组观察组t/χ2P男/女34/1732/190.1720.679年龄(岁)68.27±8.1268.82±8.230.3400.735T2DM病程(年)13.89±4.6914.06±4.780.1810.857合并症(n) 高血压41420.0650.799 高脂血症34350.0450.832 冠心病28270.0390.843视网膜病变39380.0530.818周围神经病变17180.0430.835

1.3 方法 对照组采取常规治疗：(1)日常生活干预，健康行为宣教，低脂、无糖、低盐饮食及限制蛋白的摄入，适度运动；(2)控制血糖水平，给予二甲双胍(天津太平洋制药公司生产，国药准字 H12020797)，初始剂量0.25 g，2～3次/d，视血糖控制情况可适当增加用量至2 g/d，将空腹血糖控制在7.20 mmol/L以下、糖化血红蛋白控制在7%以下；(3)控制血压，给予厄贝沙坦片(扬子江药业集团北京海燕药业有限公司生产，国药准字H20100164)口服，150 mg/d，控制标准：24 h尿蛋白定量>1 g、血压<125/75 mmHg，24 h尿蛋白定量<1 g、血压<130/80 mmHg；(4)控制血脂水平，给予阿托伐他汀钙(北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字H19990258)，10 mg/d。3个月为1个疗程。

观察组在对照组治疗基础上同时给予自拟生脉地黄汤，方剂组成：太子参30 g，熟地、山药、丹参各24 g，麦冬、山萸肉、云苓、沙苑子、菟丝子各15 g，牡丹皮、桃仁各12 g，五味子10 g；加减：伴多汗者加生黄芪60 g，当归10 g，便秘者加火麻仁15 g，熟大黄10 g，水肿重者加地龙15 g，防己12 g，形寒肢冷重者加肉桂与洋火叶各10 g，干姜6 g。药物以500 ml左右凉水浸泡约20 min后，以大火煮沸转文火煎至约300 ml，取汤汁，共煎2沥，分早晚2次温服，每日1剂，3个月为1个疗程。

1.4 观察指标 1个疗程后评估两组临床疗效，观察两组患者治疗前、后肾功能指标：血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，U-β2MG)、24 h尿蛋白总量，血糖指标：空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial glucose，2 hPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)，血清标志物：胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)表达水平的变化情况。SCr、BUN使用专用试剂盒与酶标分析仪检测；U-β2MG、24 h尿蛋白总量采用东芝TBA-120FR型全自动生化分析仪，以免疫透射比浊法检测；FBG、2 hPG、HbA1c以免疫酶联吸附法(ELISA)检测；Cys-C、RBP以胶乳增强免疫比浊法检测，Hcy以酶循环法检测；试剂盒均购自北京索莱宝科技有限公司。

临床疗效参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》评估[9]。(1)显效：临床主要症状与体征缓解50%及以上，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量减少幅度达50%及以上或达到正常范围；(2)有效：临床主要症状与体征缓解30%～49%，尿微量白蛋白排泄率或者尿蛋白定量减少幅度达30%～49%；(3)无效：未达上述标准或较治疗前加重为。总有效率为显效与有效之和。

2 结 果

2.1 临床疗效 观察组临床总有效率为92.16%，对照组临床总有效率为72.55%；观察组整体疗效水平与总有效率均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组DN患者临床疗效对比 (n；%)

2.2 血糖水平 治疗前两组患者各项血糖指标差异均无统计学意义；治疗后两组血糖指标：FBG、2 hPG、HbA1c组内对比均有统计学意义(P<0.05)，并且观察组均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

指标对照组观察组tPFBG(mmol/L) 治疗前9.54±2.019.61±2.060.1740.862 治疗后8.16±1.877.23±1.652.6630.0092 hPG(mmol/L) 治疗前14.72±4.1214.91±4.210.2300.818 治疗后10.78±3.568.96±3.172.7270.008HbA1c(%) 治疗前9.13±1.969.48±2.040.8840.379 治疗后7.96±1.377.01±1.083.8890.000

2.3 肾功能指标 治疗前两组患者各项肾功能指标均无统计学差异，治疗后，两组患者肾功能指标：SCr、BUN、U-β2MG、24 h尿蛋白总量组内对比均有统计学差异(P<0.05)，并且观察组均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

指标对照组观察组tPSCr(μmol/L) 治疗前97.81±12.3798.07±12.520.1050.916 治疗后88.16±11.6372.71±10.477.0510.000BUN(mmol/L) 治疗前7.08±1.127.15±1.260.2970.767 治疗后6.62±1.036.13±0.982.4610.016U-β2MG(μg/L) 治疗前2165.81±134.212166.32±135.430.0190.985 治疗后1868.29±112.531624.63±106.7211.2200.00024 h尿蛋白总量(g/24 h) 治疗前0.35±0.110.37±0.120.8770.382 治疗后0.27±0.080.19±0.056.0560.000

2.4 血清标志物 治疗前两组患者各项血清标志物均无统计学差异；治疗后，两组患者血清标志物：Cys-C、RBP、Hcy组内对比均有统计学差异，并且观察组均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表5)。

指标对照组观察组tPCys-C(mg/L) 治疗前2.01±0.682.15±0.711.0170.312 治疗后1.59±0.440.97±0.367.7880.000Hcy(μmol/L) 治疗前19.31±3.6520.12±4.031.0640.290 治疗后14.89±2.7411.78±2.356.1530.000RBP(mg/L) 治疗前152.78±13.86153.21±14.130.1550.877 治疗后78.57±10.7956.92±9.8110.6020.000

3 讨 论

DN是一种以进行性肾功能损伤、尿蛋白等主要症状的肾脏病变。患者多伴有高血压、水肿、脂代谢异常等症状，终末期可发生肾功能衰竭。持续性尿蛋白为DN最为显著的一项临床症状，但疾病早中期时尿蛋白仅见微量表现，并且临床表现较为隐匿；因此，尽早诊断、尽早治疗对于控制DN病情、延缓病情演进、提高患者生活质量具有重要意义。BUN、Scr及尿蛋白定量等检查是DN的常规诊查手段，具有较高的准确性，但其在DN早期敏感度较低。Cys-C是近年来被广泛认可的反映肾小球滤过率的一项敏感度、特异度较高的内源性血清标志物。Cys-C广泛的分布于人体的各种体液当中，可经肾小球自由滤过，于近曲小管处被重吸收、降解，肾功能损伤早期Cys-C即可见升高表达。肾脏为清除循环系统中Cys-C的唯一器官，不受患者性别、年龄、炎性反应、肌肉比、饮食等非肾源性因素的干扰。因此Cys-C可作为肾小球滤过功能的一项检查标志物。Hcy为蛋氨酸脱甲基合成的中间代谢物，可通过抑制腺苷酸的水平、诱发内质网的应激反应、加强氧化反应等相关生物活动，最终导致肾功能损伤、形成肾小球硬化。健康人的RBP水平常通常稳定于25～70 mg/L范围内，当肾脏近曲小管发生损伤时，肾小球的滤过率减低，导致血中RBP积存，而出现RBP高表达。因此，RBP的浓度能够反映出肾脏近曲小管损伤的一项标志物。本研究在常规肾功能指标的基础上增加了对上述各项新型标志物的检测对比，以便更加全面、更加准确的评估生脉地黄汤的应用效果。

目前，临床上对于DN的治疗尚无特效治疗方法，多通过控制血糖水平、调节血脂、降低血压、控制蛋白尿等方法进行治疗，但其临床疗效难以令人满意。中医中药具有悠久历史，现代医学认为中医中药靶点较多，能够从多环节、多节点控制DN进展，提高患者整体健康水平，起到标本同治的治疗目的[10]。中医理论将DN归入“水肿、肾劳、关格”等范畴[11]。认为本病以气阴两虚、燥热内炽、瘀血壅塞、浊毒停滞为基础，而使肾之固摄失力，以致蛋白等诸多精微外泄。因此治疗应以化瘀通络、滋阴补气、润燥解毒、养肾固中为主。本研究以中医理论为基础，结合多年临床治疗经验自拟生脉地黄汤应用于本病的临床治疗，得到较好疗效。本方以太子参、熟地为君药，以丹参、山萸肉为臣药，以麦冬、五味子、山药、牡丹皮、云苓、桃仁为佐药，以菟丝子、沙苑子为使药。现代药理学研究发现，太子参味甘微苦，性平，归肺、脾经，主治食少消渴症(糖尿病)、盗汗、脾虚胃阴虚所致的倦怠少食等症；太子参可增强人体的免疫功能，具有改善心功能，增加糖耐量，平稳血糖之功效[12]；熟地具有降低血糖、降压、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等多种功效[13]；山药具有调节机体免疫功能、延缓衰老、降血糖、提高机体耐缺氧能力[14]。

本研究发现，观察组临床总有效率达92.16%，对照组的临床总有效率则仅为72.55%，观察组临床疗效整体水平与临床总有效率均优于对照组，提示生脉地黄汤具有提高DN临床疗效的功效。治疗前两组患者的血糖水平处于同一基线水平，治疗后两组患者血糖指标：FBG、2hPG、HbA1c均可见明确改善，但观察组治疗后FBG、2 hPG、HbA1c均优于对照组；提示生脉地黄汤具有辅助降低血糖水平的功效。治疗前两组患者肾功能指标：SCr、BUN、U-β2MG、24h尿蛋白总量处于同一基线水平，治疗后两组患者各项肾功能指标均有所好转，而观察组各项肾功能指标均优于对照组；说明生脉地黄汤能够进一步改善患者的肾功能、减少尿蛋白含量。治疗后两组患者的Cys-C、RBP、Hcy均可见有效改善，观察组各项血清指标表达水平均优于对照组，提示生脉地黄汤能够有效降低血清中Cys-C、RBP、Hcy的表达水平，改善肾小球硬化、肾小球滤过功能，减轻肾脏近曲小管损伤程度从而全面改善肾功能。有研究表明Cys-C、Hcy、RBP表达水平与DN病情的严重程度具有正相关性[15]。通过上述临床数据分析，我们认为常规治疗对于改善DN患者的血糖水平、肾功能及血清标志物水平具有一定疗效，但治疗后观察组各项指标均优于对照组，说明生脉地黄汤能够进一步降低患者的血糖水平，改善患者的肾功能，降低Cys-C等血清标志物的表达水平。对于改善患者生活质量、延缓病情进展具有积极作用。

综上所述，生脉地黄汤治疗DN疗效理想，可改善患者肾功能、降低血糖水平，并可有效降低患者血清Cys-C等标志物的表达水平，对于延缓患者病情进展具有明确功效。但本研究所涉及的病例数较少，下一步将扩大样本量进行更深入地研究。