桥本方治疗气阴两虚型桥本甲状腺炎35例临床观察

1.上海中医药大学龙华临床医学院，上海 200032；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032

桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)是日本Dr.Hakaru Hashimoto于1912年根据其组织学特征提出来的[1]，又被成为慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎，是一种常见的自身免疫性疾病。流行病学数据显示，桥本甲状腺炎每年的患病率为2.0%，在我国的患病率约为1.6%，发病率约为0.15%～0.3%，女性患者是男性的5～10倍[2]，并呈逐年升高的趋势。本病与某些器官特异性或系统性自身免疫性疾病之间存在关联[3]，如雷诺综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和系统性硬化等，并与甲状腺乳头状癌的发生有较为密切的联系[4]，并可对患者造成较大的心理压力甚至心理疾病。本病以淋巴细胞浸润为病理学特征，最终可发展为甲状腺组织结构的破坏而导致终身性甲减。HT的发病与遗传易感性、自身免疫反应、环境等诸多因素相关，其中自身免疫反应(包括细胞免疫及体液免疫)在本病的发生中起到重要的作用[5-6]。目前，用来降低HT患者TPO-Ab滴度的药物主要有糖皮质激素类药物和左甲状腺素[7]，糖皮质激素类药物起效迅速、疗效明显，但后续会产生抑制免疫系统、肥胖、痤疮、肝损等诸多不良反应。硒是人体必需的微量元素，近年来被广泛用于HT治疗，主要用于降低患者的TPO-Ab滴度[7]。 桥本方是导师李红教授多年临床治疗相关甲状腺疾病总结的经验用方，临床应用对降低患者TPO-Ab及改善症状有很好的疗效。本研究通过对桥本甲状腺炎患者治疗前后的抗体滴度及两种细胞因子表达水平的观察，探讨桥本方的临床疗效及相关机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年11月至2018年1月就诊于上海中医药大学附属龙华医院内分泌科门诊的桥本甲状腺炎患者共70例，按照SPSS统计软件列出001～070的随机分配入组，对照组35人，其中男性3例，女性32例，年龄17～75岁，平均年龄为(34.59±6.15)岁，病程2～127周，平均病程(43.66±15.67)周；治疗组35人，其中男性1例，女性34例，年龄17～73岁，平均年龄为(35.12±6.08)岁，病程4～122周，平均病程(44.04±15.88)周。两组一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照2008版中国甲状腺疾病诊疗指南与《中药新药临床研究指导原则》[8-9]，诊断标准如下：① TPO-Ab和(或)TG-Ab滴度≥正常参考值的2倍；②甲状腺超声示甲状腺弥漫性、网格状或蜂窝状改变；③甲状腺穿刺符合慢性淋巴细胞性甲状腺炎诊断标准。以上3项，满足①，及②③中任意一项可诊断。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 符合西医桥本甲状腺炎诊断标准；符合中医瘿病(气阴两虚证)诊断标准；受试者知情同意并签署知情同意书。

1.3.2 排除与退出标准 排除妊娠、其他免疫系统疾病、其他并发症及基础疾病；不配合或依从性差，自行退出或试验期间发生合并症或严重不良反应者。

1.4 方法 对照组采用富希康胶囊(芜湖华信生物药业股份有限公司，国药准字H20052532)200 μg/d，分早晚2次口服。治疗组采用桥本方(生黄芪15 g，灵芝15 g，北沙参15 g，女贞子9 g，旱莲草15 g，川芎15 g，白芥子15 g)治疗，每天1剂，水煎至200 mL，分早晚2次温服。治疗组与对照组均连续观察6个月。

1.5 观察指标 游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)，ELISA检测患者外周血血清中白介素6(IL-6)、转化生长因子β(TGF-β)水平。所有指标治疗前后各测1次。

1.6 疗效判定标准 根据《中国甲状腺疾病诊治指南》[8]及治疗前后指标值变化制定。显效：血清TPO-Ab和(或)TG-Ab水平下降，且≥基础值50%；有效：血清TPO-Ab和(或)TG-Ab水平下降，但≤基础值50%；无效：未到达上述标准。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较 治疗组临床治疗总有效率为77.14%，对照组为37.14%，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。具体见表1。

表1 两组总有效率比较 (例)

2.2 两组治疗前后甲功的变化 治疗前，两组基线水平相当，FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组FT3、FT4、TSH组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表2。

表2 两组治疗前后FT3、FT4、TSH比较

治疗前，两组TPO-Ab、TG-Ab差异无统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组TPO-Ab、TG-Ab较治疗前均降低(P<0.05)，说明桥本方与富硒康均能有效的降低桥本甲状腺炎患者抗体滴度，且治疗组TPO-Ab降低较对照组更显著(P<0.05)，而两组降低TG-Ab差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表3。

表3 两组治疗前后TPO-Ab、TG-Ab比较

2.2 两组治疗前后IL-6、TGF-β变化比较 治疗前两组IL-6、TGF-β无统计学差异(P>0.05)。经治疗，两组IL-6水平均降低，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，但两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。两组均能使TGF-β升高，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。具体见表4。

表4 两组治疗前后IL-6、TGF-β比较

2.3 两组不良反应情况比较 两组治疗前各指标比较无差异；治疗后两组白细胞计数(WBC)、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Scr)等水平比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。桥本方与富硒康胶囊治疗HT均未见明显不良反应。

3 讨论

近年来，很多研究表明细胞因子是人类自身免疫性甲状腺炎(包括HT)发病机制的重要组成，浸润的淋巴细胞和甲状腺上皮细胞能产生高水平的细胞因子，如干扰素、肿瘤坏死因子以及白介素等，这些细胞因子具有很强的细胞溶解作用，它们调节炎症细胞和甲状腺细胞之间的相互作用，增加作用强度和方式[10]。目前对于桥本甲状腺炎的西医治疗，主要有低碘饮食、甲状腺激素替代治疗等[8]。富硒康胶囊中的硒是人体必须的微量元素，甲状腺组织中含有丰富的硒元素。硒主要通过硒蛋白发挥生物学作用。硒缺乏可导致硒蛋白中的谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、硫氧还蛋白还原酶(TRX)的抗氧化作用减弱，氧自由基增多，损伤甲状腺细胞诱发或加重自身免疫性甲状腺炎[11]。有研究表明硒元素的补充对于桥本甲状腺炎的治疗有效[12]，但临床实践得出单纯低碘饮食、补充硒元素也未能很好地抑制抗体滴度的增长，而且随着抗体滴度的升高，患者发生甲状腺机能减退的几率也随之升高，并有一定造成终身甲减的可能性，故对桥本甲状腺炎的治疗目前尚未有特别显效的治疗方案[8]。桥本方是李红教授通过多年临床实践，总结的治疗桥本甲状腺炎的经验方，临床上主要用于治疗桥本甲状腺炎证属气阴两虚者。方中重用生黄芪，以益气固卫，调节机体免疫力。灵芝补气疗虚劳，现代药理研究灵芝具有免疫调节的作用[13]，协助生黄芪益气补虚，调节机体免疫抗力共为君药；北沙参养阴清肺，益胃生津，女贞子、旱莲草滋阴补肾，此三药合用滋阴益肾共为臣药，川芎活血祛瘀，行气止痛，虽入血分又能调气，白芥子化痰散结，行气通络，此两味合用化痰祛瘀，共为佐药。诸药合用共奏益气养阴、化痰祛瘀，调节机体免疫力之功。

高滴度的自身抗体TG-Ab和TPO-Ab是诊断HT的重要指标，对HT发展及预后起着重要作用[14-16]，同时也与甲状腺相关性眼病、甲状腺癌等并发症密切相关。TPO-Ab作为HT的重要标志性抗体，其在HT患者外周血中的升高，是甲状腺功能损伤的重要原因之一[17]且决定甲状腺病变的性质。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子是有Th2细胞分泌的，主导或促进机体的体液免疫，如促使B细胞产生抗体IgE、IgG4，参与机体抗菌、抗毒素免疫反应。TGF-β是一种多效性的细胞因子，在胚胎发育、肿瘤发生、免疫调节等各种不同的生物过程中起着重要的作用[18]。Baris Akinci等[19]经试验研究得出在桥本甲状腺炎患者中血清TGF-β水平较正常人是下降的。当发生桥本甲状腺炎时，TGF-β可能通过多种机制防止自身反应性淋巴细胞的过度激活，调节T细胞的功能以及其他细胞因子的表达[20]，参与到免疫反应中，机体来不及补充，因此桥本甲状腺炎血清中的TGF水平反而减少。

本次研究表明，桥本方与富硒康均能改善桥本甲状腺炎患者的TPO-Ab、TG-Ab的抗体滴度，减轻甲状腺的自身免疫性损伤，且对于TPO-Ab的降低桥本方更为有效，下调炎性细胞因子IL-6的表达，上调TGF-β的表达，且桥本方可取得更好的疗效，说明了桥本方可以调节机体免疫，从而为桥本甲状腺炎的临床治疗提供了新的思路。