纹理分析在甲状腺结节影像学中的研究进展

张 衡 舒 政

甲状腺结节多为良性结节，约5%为甲状腺癌[1]，且大多数甲状腺癌是分化良好的乳头状癌。目前我国女性甲状腺癌发病率呈显著上升趋势，虽然现在越来越多的筛查技术和常规体检可能导致甲状腺癌的过度诊断，但我们仍不能排除甲状腺癌发病率确实增加的可能性[2]。甲状腺结节的成像方式多种多样，尤其是超声和磁共振成像，主要用于检测原发肿瘤，如测量病灶大小和评估邻近结构的浸润[3]。然而，临床工作中医生对图像的分析局限于大小、密度和形态学征象等基本的观察指标，而蕴含在数字化图像中的大量信息没有被利用[4]。纹理分析作为图像后处理的新兴领域，通过提取医学图像中的大量定量纹理参数，对医学图像信息的深度挖掘和量化分析，反映图像各像素及其相邻像素之间的灰度变化情况，能够敏感且定量显示图像像素值及其排列方式的细微变化，亦称为图像显微镜。本文就纹理分析在甲状腺结节中的应用及进展进行综述。

纹理分析的基本原理

1．纹理分析基本概念

纹理分析（texture analysis，TA）是利用数学和统计学的方法，通过提取图像中像素的信息，对图像像素灰度值局部特征、变化规律及其分布模式进行研究的图像后处理技术，包括图像获取、图像分割、特征提取和统计分析四个步骤。纹理指图像中像素的灰度变化规律，表现为局部不规则而宏观有规律的特性[5]。

表1 常见纹理参数及含义

2．常见纹理参数及其意义

常用三种秩序的统计参数，包括一阶、二阶以及高阶。一阶统计即单体素统计，基于直方图分析方法，描述的是感兴趣区的像素灰度分布情况，包括平均值、最小值及最大值、标准差、偏度、峰度及像素值的百分位数；二阶统计即双体素统计，是基于特定的像素对的联合概率分布，描述感兴趣区的局部纹理特征，主要运用空间灰度依属法或者灰度共生矩阵(graylevelco-occurrencematrix，GLCM)，描述一个像素的强度与另一个像素的强度之间的关系；高阶即多体素统计，是应用相邻像素灰度差分矩阵描述图像局部特征，反映了区域内强度的变化或同质区域的分布情况。目前直方图和GLCM(一阶和二阶参数)在医学图像的纹理分析中最常见，其常见的纹理参数及含义见表1。

3．纹理分析参数获取的常用方法

目前纹理分析常用的获取定量参数的方法包括：统计分析、模型分析、结构分析以及频率分析。模型分析法使用数学模型代表纹理，应用模型所产生的图像来解释纹理，由于该方法缺乏方向选择性，所以并不适于描述局部图像结构；结构分析法要求研究对象具有规则的边界，且固定在特定区域，由于医学研究对象通常为不规则形，故较少应用；频谱分析法通过图像傅里叶功率谱的分布来分析纹理的方向性，特别是频谱中的高能量窄脉冲可描述纹理中的全局周期性质。目前，统计法是医学图像纹理分析最常用的方法[6]，统计分析基于图像不同像素值的分布及排列关系，通过数学方法提取纹理定量参数来反映这些像素之间的关系。

纹理分析在甲状腺结节影像学中的应用价值

1．甲状腺结节患者超声图像纹理分析

甲状腺结节的影像检查方法目前仍以超声为主，所以目前甲状腺结节纹理分析研究多聚焦在超声研究方向。Hirning等[7]早在1989年就发表了第一篇关于甲状腺结节中存在恶性肿瘤风险的超声图像纹理分析研究，发现10%百分位数以及熵是最有效的统计参数，并且对甲状腺癌、腺瘤、结节甲状腺肿、囊肿以及正常甲状腺进行了分类，其准确率达到了90%。

纹理分析有助与区分甲状腺正常腺体和结节。Trimboli等[8]对69例甲状腺结节和43例正常甲状腺腺体进行对比研究，发现良性和恶性结节周围组织的平均灰度明显低于正常腺体周围组织，这表明，即使我们在传统超声图像上认为周围组织是正常的，也可能已经受到损害，推测其原因可能是甲状腺结节周围的损伤是甲状腺病变附近间质发生力学变化的结果。Bibicu等[9]则利用一阶统计参数对四个生物区域(正常甲状腺、甲状腺结节、皮下组织、气管)进行了鉴别，自动提取最具鉴别性的一阶统计纹理特征并建立一个自动优化和选择有价值的特征的分类器，其中均值、标准差、偏度、能量以及熵具有鉴别价值，分类器对四个生物区域分类准确率为91%，对甲状腺结节的分类准确率达到了83%。

临床上排除甲状腺癌至关重要，纹理分析可以用于甲状腺良恶性结节的鉴别。Ardakani等[10]对70例甲状腺结节(26例良性，44例恶性)进行分析并对计算机辅助诊断系统(CAD)与纹理分析进行评估，以提高放射科医师鉴别甲状腺结节良恶性的准确性，运用MaZda分析软件提取了多达270个纹理参数，采用POE+ACC（分类误差概率+平均相关系数）算法提取特征以及非线性判别分析(NDA)，ROC曲线下面积为0．9722，灵敏度为94．45%，特异性为100%，准确率为97．14%。Yu等[11]从543例患者(207例恶性，403例良性)的610幅超声甲状腺结节图像中提取了2个形态学特征和65个纹理特征用于神经网络和SVM模型的建立。其中，神经网络准确率达99%，支持向量机的准确率达100%，两者在甲状腺结节分类中均有较高的价值，同时，两分类器敏感性增加时特异性就相应降低。

纹理分析可以用来量化肿瘤的异质性，有助于甲状腺的恶性分级，从而为患者的治疗方案提供参考意见。Tsantis等[12]对120个甲状腺超声结节图像（78个低风险和42个高风险的甲状腺癌）进行了纹理分析，从每个结节中自动计算出40个纹理特征，并建立了基于支持向量机（SVM）的甲状腺结节恶性风险评估图像分析系统，其分类准确率最高为96．7%，误诊2例高危和2例低危甲状腺结节，在评估甲状腺结节的恶性风险方面优于传统超声评估方法。Tsantis等[13]又利用各种形态学和小波特征对甲状腺结节的恶性风险进行评价，生成了20个特征集并设计和开发了两种强大的模式识别算法(支持向量机和概率神经网络)。两者对甲状腺结节恶性风险评价都能够提供比较积极的帮助，且支持向量机稍优于概率神经网络。基于医学文献中关于结节边界不规则性与恶性肿瘤风险之间的相关性的研究理论，Savelonas等[14]又提出了一种以计算机为基础的超声图像甲状腺结节恶性风险评估方法，该方法对于区分边界模糊的高风险结节和边界规则的中等风险结节是有价值的。

纹理分析可以反映甲状结节的组织病理学特征。Chen等[15-16]收集了76个甲状腺结节病灶，通过纹理分析并利用SVM进行分类，能够区分滤泡性肿瘤和纤维性肿瘤的结构特征，且准确率较高(96．34%～100%)。Kwon等[17]对152个结节的超声图像进行直方图分析，得到每个结节的直方图参数(均值、最大值、最小值、均方根、偏度、峰度、能量、熵和相关性)。采用直方图参数对滤泡型甲状腺乳头状癌（FVPTC）亚型进行鉴别，其中均值、均方根、能量以及相关性四个参数具有重要意义，直方图分析可以作为区分FVPTC亚型的辅助工具。

在传统超声基础上，Acharya等[18-22]采用离散小波变换(DWT)和纹理算法对甲状腺3D高分辨率和/或超声造影进行相关特征提取，良性甲状腺图像基于GLCM的熵值高于恶性甲状腺图像（良性甲状腺图像与恶性甲状腺图像相比，灰度值变化较多，熵值较高），而其他基于GLCM和所有小波特征的恶性甲状腺图像参数均高于良性结节，将得到的特征向量反馈给多个不同的分类器，结果表明，其中融合DWT和纹理特征配合K-NN分类器以及AdaBoost分类器均可得到较高的准确度；融合纹理特征集结合支持向量机或模糊分类器，3D高分辨率超声数据集的准确率达到100%，而高斯混合模型分类器对3D超声造影数据集的准确率达到98．1%。最后，他们提出了一种由纹理特征组成的新的综合指数，称为甲状腺恶性指数(TMI)，仅用TMI这样一个指数就可以诊断良性或恶性结节。

多数学者对于甲状腺结节纹理分析的研究结果是积极的，部分学者则对此提出了疑问。Nam等[23]和Chang等[24]将纹理分析与放射科医师主观分析进行比较。Nam等[25]将直方图分析应用于563例患者的超声图像，并以细胞学为参照标准测试提取特征区分良恶性甲状腺结节的能力。研究结果显示经验丰富的放射科医师主观分析的诊断准确率高于直方图分析(与经验较少的放射科医师主观分析相类似)。同样，Chang等[24]对甲状腺癌二维超声图像的半自动计算机辅助诊断(CAD)系统进行评估，CAD系统获得的最高准确度为98．3%[基于直方图、GLCM和灰度运行长度矩阵(GLRLM)的31个特征]，而放射科医师的视觉检查达到94．9%的准确度(基于结节大小、组成、形状、边缘、回声类型和钙化)， ROC分析曲线下的计算面积分别为0．986和0．979，该系统可用于区分甲状腺结节恶性和良性，但甲状腺CAD系统鉴别良恶性结节的准确性与放射科医师肉眼检查结果相似。Kim等[26]研究了从直方图和GLCM中提取的用于鉴别甲状腺结节良恶性的纹理分析的最优子集，并与灰度超声和弹性成像结果进行比较。从灰度超声和弹性成像图像中提取直方图参数(平均值、SD、偏度、峰度和熵)和GLCM参数(对比度、相关性、均匀性、均匀性和熵)。纹理分析在甲状腺癌的评估中，与常规成像相比并没有提高诊断性能，在所有技术参数中灰度超声的诊断性能最好(AUC=0．81)，因此，在甲状腺癌的评估中，纹理分析并没有比常规灰度超声成像表现出更好的诊断效能。Yoon[27]和Kim等[28]还对甲状腺微小乳头状癌（PTMC）患者的灰度超声和弹性超声的直方图参数进行了分析，无论是来源于灰度超声的直方图特征还是来源于弹性超声的直方图特征都不能预测淋巴结转移，也不能预测PTMC的预后不良因素。

2．甲状腺结节患者CT图像纹理分析

纹理分析不仅用于甲状腺结节的超声图像中，还用于CT检查图像中。Zhang等[29]对86例孤立性粗钙化结节进行了CT直方图分析，在200～1500HU范围内，用N(4≤N≤30)乘以50 HU算出27个截断值，并记录每个截止值以及对应的CT直方图面积百分比的差异。其中有19组的ROC曲线下面积(AUC)超过 0．7，AUC 达到最大 0．79，准确性 ，敏感性 ，特异性分别为 75．3%，80．4%，和 66．7%。这为减少误诊和减少不必要的手术创伤提供了重要的依据。Peng等[30]对55名患者甲状腺结节与150名健康甲状腺CT平扫图像进行纹理分析，从每个ROI计算一阶纹理特征。与正常甲状腺组织相比，甲状腺结节的组织的熵、均匀性、平均强度、标准差、偏度都具有显著性差异。随后，利用SVM进行分类，其准确性、敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值 (NPV)分别为 0．880、0．821、0．933、0．917、0．854和 0．953。

3．甲状腺结节患者MRI图像纹理分析

MRI软组织分辨力高，能准确估计病灶的位置、大小、范围、有否淋巴结转移等，对诊断甲状腺癌具有高度的敏感性，但对于甲状腺的纹理分析研究仍处于初步阶段。Brown等[31]探究了MRI扩散加权成像(DWI) 的纹理分析是否可以非侵袭性分类甲状腺结节。由18个甲状腺乳头状癌组成的测试集中，特征集为30个纹理参数组成。在训练数据集中，良、恶性结节的平均表观扩散系数(ADC)值有显著差异。结合了最具特异性的21个纹理特征参数的模型，采用线性判别分析（LDA）进行选择，灵敏度为92%，特异性为96%，AUC为0．97，该分类方法正确分类了测试集89%的患者。Hao等[32]对101个病理证实的甲状腺结节的高分辨率MRI小视野下ADC图像提取了直方图参数，来评估其在鉴别良恶性甲状腺结节以及对甲状腺乳头状癌侵袭性分类的表现。在良恶性结节对比中，恶性结节的ADC直方图参数明显低于良性结节，其中均值诊断效能最高（AUC=0．919）。在有无甲状腺外侵犯的PTC患者组之间，部分ADC直方图参数存在显著差异，其中第5百分位ADC获得最高的AUC(灵敏度68%，特异度79%)。在甲状腺微小乳头状癌中，甲状腺外侵犯患者的ADC值低于无甲状腺外侵犯患者，而只有第5百分位数存在显著差异。然而在淋巴结有无转移的评估中，所有ADC直方图参数均无显著差异。与之相反，Schob等[33]对15名患者的MRI(3．0T)ADC直方图参数进行分析时发现偏度和峰度在淋巴结转移阴性和阳性的甲状腺癌患者中具有显著差异，两者可以用来评估甲状腺癌有无淋巴结转移，作者同时也发现一些ADC参数与p53、Ki-67以及细胞计数存在显著相关性。

Meyer等[34]则通过常规MRI序列进行纹理分析，在T1加权像及T2加权像中，部分纹理参数与细胞计数、P53以及Ki67都有显著相关性，表明常规序列的MRI纹理分析可以反映甲状腺癌的组织病理学特征，这也进一步证实Schob等[33]关于ADC部分参数与p53、Ki-67以及细胞计数存在显著相关性的观点。

4．甲状腺结节患者PET/CT图像纹理分析

PET纹理分析可从体素角度统计区域中灰度级的空间分布特征，用于量化分析肿瘤异质性，从而完整分析整个病灶内的细节信息[35]，但此类文献报道甚少。Lapa等[36]使用放射性生长抑素模拟物(68Ga-DOTATATE或68Ga-DOTATOC) PET/CT评估肿瘤异质性。Lapa等[36]对其纹理特征进行了统计，旨在测试其预测肽放射感受器治疗效果的能力。常规PET参数也进行了评估。一些纹理参数与生存期显著相关(灵敏度67 89%，特异度100%)，而没有一项常规参数与生存期相关。其中，GLCM中熵是唯一能够预测单个病灶进展的指标(敏感性67%，特异性75%)。PET常规参数和纹理参数均与总体存活率无关。

5．基于纹理分析基础上的深度学习

甲状腺结节的纹理特征已经被用来开发计算机辅助诊断(CAD)系统，其目的是为患者提供更加客观准确的诊断结果，避免可能的诊断错误，对患者的甲状腺病变进行自动分类。由于机器学习技术能够从生物医学数据中提取复杂的数据联系，因此越来越多的人采用机器深度学习技术来构建CAD系统[37]。文献中描述的CAD系统使用不同的结构特征和机器学习算法对甲状腺病变进行分类。这种将量化数据评估和影像视觉数据评估结合起来的新方法，能够提供全面定量的图像参数，可能对甲状腺肿瘤的特征有很大的价值。Punwatka等[38]从甲状腺结节超声图像中提取了基于GLCM的10个纹理参数，采用比例共轭梯度反向传播训练神经网络(SCGBNN)对甲状腺结节的提取特征进行分类，该分类器分类恶性结节的准确率为95．33%，分类良性结节的准确率91．89%，分类器总体精度为94．11%，为医生诊断甲状腺超声图像、发现肿瘤恶性风险提供了客观的方法。Song等[39]利用GLCM提取的纹理特征构建包括支持向量机、随机树、随机森林、Boost、Logistic和人工神经网络模型6种模型，Logistic模型在6种模型中表现最佳，结合Logistic模型从甲状腺结节超声图像中提取的GLCM纹理特征有助于鉴别甲状腺结节的良恶性。

纹理分析现状及仍存在的问题

肿瘤性疾病的特征是正常的组织结构被破坏，反映在影像图像上则呈现为图像纹理的改变。因此，可利用纹理特征的差异对不同患者的影像图像进行分析，从而实现对肿瘤组织和正常组织的分类识别，尤其对于肉眼难以辨别的良、恶性肿瘤内部的异质性，可通过纹理分析中的参数不同获得，更加精确地分析肿瘤内部信息[5]。目前纹理图像研究的热点问题是如何从医学纹理图像获得有价值的纹理特征应用于肿瘤诊断。

当临床发现或怀疑甲状腺结节时，超声检查因为无创、无辐射且容易进行，是评估结节特征的首选方法，通过对甲状腺结节的超声检查，发现结节的超声特征（病变位置、回声、大小、形态、边界、血流以及与包膜的关系等），可以鉴别良恶性结节以及提供甲状腺恶性肿瘤潜在预测因子，并进一步指导是否需要细针穿刺。事实上，本综述中报道的大多数研究都聚焦于这种成像方式。CT和MRI成像，无论对病灶的特征显示、评估甲状腺外肿瘤浸润以及中央区颈部淋巴结受累情况都较为准确，但目前该技术运用于甲状腺结节纹理分析的研究相对较少。到目前为止，已经发表的关于纹理分析的数据来源于包括CT、MR、超声和PET/CT四种成像方式，所有报告的数据，虽然理论上很有希望鉴别良恶性甲状腺结节和评估其恶性风险程度，但需要在更大范围的样本进行更彻底的标准化和验证[40]。

纹理分析为临床提供定量和半定量的参数，对结节进行分析以及从图像中提取纹理特征来创建CAD系统，以帮助诊断医师鉴别甲状腺结节的良恶性及评估风险。然而，关于纹理分析及CAD在鉴别甲状腺良恶性结节和甲状腺癌预后方面的有效性的文献资料是有争议的，也有一些令人失望的结果[26]。纹理分析和基于纹理的机器学习方法的诊断准确性和AUC在已发表的研究中都存在很大差异，因此很难估计它们目前在临床实践中的影响。

由于医学图像的复杂性，目前尚无适合各类医学图像纹理分析的通用方法、标准化的纹理分析处理方法流程以及标准化参数。不同的成像协议、不同的分割方法以及不同的扫描仪/供应商都会产生影响，图像处理、算法和软件实现也有可能是变异的来源。在不同的研究中，特征类型、特征选择以及分类器各不相同，患者的样本量往往相对较小，大多数情况下缺乏测试/验证集，此外，对于使用哪些参数国内外仍没有统一标准，文献报道的有统计意义的参数也具有一定的差异，它们代表什么，以及它们与潜在的生物学机制之间有何关系，这些都制约了纹理分析的发展。因此，虽然提供定量参数的纹理分析是描述组织特征的客观过程，但如何减少结果的可变性增加可重复性，是当前研究的重点和难点。最近的一篇文献讨论了纹理分析的各个方面，并提供了评价标准和报告指南，以实现纹理分析领域的标准化[40]。

总结与展望

利用纹理分析提取丰富的定量化参数，是当前一种新的图像后处理技术，可以用于鉴别良恶性甲状腺结节、判断预后以及预测和评估疗效等，未来将在甲状腺结节的诊断和治疗中发挥重要作用。目前甲状腺结节纹理分析研究处于起步阶段，未来的研究方向是增加CT和MRI甲状腺结节纹理分析的研究以及CAD系统的开发，寻求最优的图像参数，综合不同影像参数来评价结节异质性，完善量化分析结节异质性的标准。纹理分析和机器学习方法在医学成像中的应用可能对更好的鉴别甲状腺结节良恶性及评估恶性程度非常有用，然而，为了规范和验证这些方法，仍需要解决许多问题，使其在临床实践中更加可靠。