动态观察枸橼酸咖啡因治疗原发性早产儿呼吸暂停的脑电活动变化

谢士笛，张海鸿，万彬，张殿普

(滨州医学院附属医院，山东滨州256603)

随着早产儿生存率的提高，早产儿呼吸暂停(AOP)发生率也呈上升趋势[1]。AOP常见于胎龄<34周、体质量<1 800 g的早产儿，多发生在生后3～5 d，与早产儿脑干呼吸控制中枢发育不成熟有关[2]。枸橼酸咖啡因于2013年底在国内上市，由于其不良反应用少、半衰期长，已逐渐成为临床治疗AOP的首选用药[3]。但是，对于枸橼酸咖啡因治疗对AOP患儿脑电功能成熟度的影响鲜有报道。振幅整合脑电图(aEEG)因无创、容易判读、易于操作，逐渐成为NICU监测早产儿早期和远期脑功能成熟度的方法[4]。2016年1月～2017年1月，我们采用aEEG动态监测原发性AOP患儿枸橼酸咖啡因治疗前后脑电活动的变化，旨在探讨枸橼酸咖啡因对脑皮质功能发育的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集同期滨州医学院附属医院住院的原发性AOP患儿。入选标准：①出生胎龄小于34周；②符合第4版《实用新生儿学》中的原发性AOP诊断标准[5]；③应用枸橼酸咖啡治疗的患儿7 d予以停药。共选取符合标准者28例(观察组)，观察组男16例、女12例，胎龄27～<32周16例、32～<34周12例，出生体质量(1 461.07±220.07)g。另选取同期未发生AOP的早产儿28例作为对照组，男16例、女12例，胎龄27～<32周16例、32～<34周12例，出生体质量(1 456.79±210.92)g。两组均排除各种中枢神经系统疾病、严重先天性心脏病等危及生命的先天性疾病、严重的遗传代谢性疾病、治疗期间应用营养中枢神经系统药物(单唾液酸神经节苷脂、鼠神经生长因子)的早产儿，其性别、胎龄、出生体质量不具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家长均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组早产儿均置于暖箱中，维持血氧、血糖稳定，给予静脉营养；呼吸暂停发生后，立即给以刺激足底、拍背等，根据患儿情况必要时给以吸氧及无创呼吸机辅助通气治疗。观察组给予枸橼酸咖啡因(意大利凯西制药公司)治疗，首剂20 mg/kg以输液泵30 min内泵入，24 h后改为5 mg/(kg·d)于10 min内泵入，连用7 d无呼吸暂停后停药。

1.3 脑电活动动态监测方法 于用药第1天(用药前2 h)、第3天、第7天及停药第2天，采用Nicolet One动态脑电记录仪动态监测4～6 h。监测前均予理发，用生理盐水清洁头皮及脱脂膏脱脂；采用国际标准10/20方法安放电极，调节滤波频率为0.5～35 Hz，阻抗<20 kΩ。对照组于生后第1、3、7天予Nicoletone 脑功能仪动态监测，方法同观察组。将获得的aEEG用还原对数的算法，计算安静睡眠(QS)及活动睡眠(AS)期间下边界振幅及带宽。计算第3天与第1天(T3-T1)、第7天与第3天(T7-T3)aEEG下边界振幅差值及带宽差值，以排除时间因素的影响。

2 结果

2.1 观察组不同胎龄患儿治疗各时点aEEG下边界振幅及带宽比较 与用药第1天比较，同胎龄患儿用药后aEEG下边界振幅增大而带宽减小(P均<0.05)；与胎龄27～<32周患儿同时点比较，32～<34周患儿aEEG下边界振幅增大而带宽减小(P均<0.05)。见表1。

表1 观察组不同胎龄患儿治疗各时点aEEG下边界振幅及带宽比较

注：与胎龄27～<32周患儿同时点比较，*P<0.05；与同胎龄患儿用药第1天比较，#P<0.05。

2.2 两组用药第3天与第1天、第7天与第3天aEEG下边界振幅及带宽差值比较 与对照组同胎龄、同状态下患儿比较，观察组患儿aEEG下边界振幅差值及带宽差值均增加(P均<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组用药第3天与第1天、第7天与第3天aEEG下边界振幅及带宽差值比较

注：与对照组同胎龄、同状态下患儿比较，*P<0.05。

3 讨论

临床研究表明，枸橼酸咖啡因在治疗AOP的同时能够减少支气管肺发育不良、动脉导管未闭、脑瘫和严重早产儿视网膜病的发生率，改善患儿生存率及生活质量等[6,7]。但是，关于其对脑皮质功能发育方面的影响少有报道。

aEEG主要是EEG的趋势图，目前以aEEG背景活动的连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅评估患儿脑功能成熟度。本研究应用aEEG在患儿用药第1天(用药前2 h)至停药后2天动态监测患儿脑电活动情况，了解患儿脑功能成熟情况。结果显示，随着枸橼酸咖啡因用药时间延长，观察组aEEG下边界振幅逐渐升高，带宽逐渐缩窄，说明脑功能逐渐成熟，与施亿赟[8]的研究结果一致。停药后第2天，下边界振幅仍较前升高，但差异无统计学意义。这可能与间隔时间较短及已停药，脑功能成熟度进入短暂平台期有关。aEEG的其他指标还包括眠觉醒周期、爆发抑制间期及Burdjalov评分[9]等，今后将扩大研究指标进一步证实。

早产儿aEEG可随着胎龄及日龄的增长逐渐成熟[10]，需要排除日龄因素的影响。因此，本研究选择同胎龄枸橼酸咖啡因治疗的观察组与未应用枸橼酸咖啡因对照组，计算Nicolet One脑功能监护仪于第1、3天和第3、7天aEEG下边界振幅及带宽差值，排除了日龄对患儿脑电活动的影响。观察组aEEG下边界振幅及带宽差值比对照组下边界振幅及带宽差值大，差异有统计学意义。这提示枸橼酸咖啡因在排除时间因素影响后，仍能有促进脑功能成熟的作用。钱瑞英等[11]在早产儿枸橼酸咖啡因治疗后，于矫正胎龄33、34、35周时行aEEG监测；在同一纠正胎龄时，枸橼酸咖啡因组早产儿脑电活动更加成熟，表现为更短的爆发间期；Hassanein等[12]研究表明，应用枸橼酸咖啡因治疗AOP与同期未应用枸橼酸咖啡因治疗的患儿至矫正胎龄36周时，枸橼酸咖啡因观察组aEEG评分总分较高。这与本研究有较强的一致性，可从不同指标、不同时期证实枸橼酸咖啡因能够促进原发性AOP患儿脑功能成熟。

枸橼酸咖啡因促进脑功能成熟的作用，与其药理作用密不可分。枸橼酸咖啡因可以激活中枢神经系统，同时增强脑功能活动依赖的脑源性神经营养因子的作用可促进脑皮质功能的成熟[13]。在新生鼠实验中，枸橼酸咖啡因可以减少高氧诱导的DNA损伤和细胞凋亡，同时增加神经元前体细胞和转录因子，或许也是枸橼酸咖啡因促进早产儿脑功能发育的原因之一[14]。枸橼酸咖啡因除对呼吸系统的兴奋作用，治疗剂量的枸橼酸咖啡因通过增加增加组织中的酶系及非酶系抗氧化因子来对抗氧化损伤，同时抑制促炎因子的级联释放，使神经系统免受损害[15, 16]。通过以上作用，枸橼酸咖啡因在治疗AOP期间可以改善aEEG下边界振幅及带宽，从而促进早产儿脑功能成熟，为枸橼酸咖啡因在原发性AOP患儿提供了有利的证据和支持。