阿帕替尼联合紫杉醇在晚期非小细胞肺癌治疗的疗效及生存分析

马 靓，陈 平

（盐城市第一人民医院肿瘤科，江苏224000）

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，5年生存率仅20%[1]，在全球癌症的死亡率中排第一位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的85%以上。大多数肺癌患者在确诊时已是晚期，存在不同程度的转移，因此其5年生存率较低。目前NCCN指南中推荐NSCLC一线标准化疗为含铂两药联合方案，但耐药后的二线、三线化疗的疗效有限，导致患者一线治疗失败后缺乏可更换的较佳方案。随着肿瘤分子生物学的进展，分子靶向治疗越来越受到重视。目前，个体分子靶向治疗已广泛应用于驱动基因阳性的NSCLC患者，并取得了不错的疗效，但是驱动基因阳性的大部分患者最终会获得性耐药，何况仍有很大一部分患者无驱动基因，因此需寻找新的治疗靶点。由于新生血管形成在肿瘤发生发展和转移中起至关重要的作用，血管靶向治疗可以通过阻断血管生成来抑制肿瘤生长和转移。甲磺酸阿帕替尼是一种小分子抗血管生成口服药，在晚期消化道肿瘤及晚期乳腺癌的二线及以上治疗中均取得较明显的效果[2]。有研究指出，化疗联合阿帕替尼可进一步改善其抗肿瘤作用[3]。目前关于阿帕替尼治疗晚期胃癌、乳腺癌的临床试验较多，而对NSCLC的研究并不多。本研究选取2016年1月—2018年1月我院就诊的68例晚期非鳞NSCLC患者，旨在评价阿帕替尼联合化疗的疗效及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 68例晚期非鳞NSCLC患者，随机分为靶向组和联合组各34例。靶向组中男性20例，女性14例，年龄40～78岁，平均54.5±6.7岁；联合组中男性18例，女性16例，年龄37～72岁，平均53.7±8.3岁；两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）年龄 18～75周岁；（2）经病理学确诊为非鳞 NSCLC；（3）临床分期Ⅲ期或Ⅳ期，且一线治疗后（至少接受过一次系统化疗后）疾病进展；（4）本次治疗与之前治疗间隔至少4 周；（5）PS 评分≤2 分；（6）未接受其他抗血管生成药，一线治疗失败后未应用靶向药，既往未接受过紫杉类药物化疗；（7）至少有1个可测量靶病灶且靶病灶未经过放疗；（8）签署知情同意书，自愿参加本研究。

1.2 治疗方法 靶向组：单用阿帕替尼片，500 mg/d，服用≥2个月。联合组：口服阿帕替尼500 mg/d，同时静脉给予紫杉醇175 mg/m2，每3周1次，化疗药应用≥2个周期。治疗方案应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应

1.3 观察指标 （1）近期疗效评价：治疗1个月后进行首次疗效评估，以后每2周期进行一次影像学评估。按RECIST1.1标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观反应率ORR=CR+PR/总例数，疾病控制率DCR=CR+PR+SD/总例数。（2）生存期：随访截至时间为2018年6月10日。无进展生存期（PFS）定义为患者从治疗开始至病情进展的时间；总生存期（OS）定义为患者从治疗开始至死亡或最后一次随访的时间。（3）不良反应：CTCAE4.0标准进行统计。当患者出现严重毒性反应以及患者不能耐受主动退出研究时，治疗予以终止。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效评价 两组均无CR患者。靶向组PR 4例（11.8%），SD 12例（35.3%），PD 18例（52.9%），联合组PR 8例（23.5%），SD 16例（47.1%），PD 10例（29.4%），靶向组和联合组ORR分别为11.8%和23.53%（χ2=6.358，P=0.038），DCR 分别为 47.1%和70.6%（χ2=5.128，P=0.047）差异均有统计学意义。

2.2 影响生存期及疗效相关因素分析 靶向组与联合组相比，中位PFS为4个月vs 8个月，中位OS为7.5个月vs 12.5个月,差异均有统计学意义（P＜0.05）。患者性别、年龄、吸烟史、EGFR状态（EGFR19、20、21任何一个外显子突变即称为EGFR突变阳性）、临床分期、PS评分等不同亚组间ORR、DCR差异均无统计学意义（P＞0.05），而PS评分是影响PFS和OS的独立预后因素。PS评分0～1分患者的PFS和OS均优于PS评分2分的患者（P＜0.05）。

2.3 不良反应 68例患者中52例（76.5%）发生不良反应，其中44例（64.7%）为 1～2级轻度不良反应，包括手足综合征、神经毒性、高血压等，在减量或停药后好转，未见消化道大出血等严重不良反应。

3 讨 论

多项研究表明，抑制肿瘤发生、发展和转移，关键是要抑制肿瘤新生血管的形成。VEGF/VEGFR是影响血管生成的重要配体和受体，在NSCLC和大部分转移瘤中高表达，是控制血管生成的主要因素。在预后不佳的肿瘤中，血清VEGF表达水平均有不同程度的升高。为了产生显著的抗肿瘤效应，需要对VEGF/VEGFR进行抑制[4]。大多数抗血管生成药物主要通过单克隆抗体阻断VEGF配体，或通过单克隆抗体阻断TKI，直接抑制VEGFR，最终阻断VEGF与VEGFR结合，抑制下游通路激活这两条途径来抑制下游通路的激活[5]。抗血管生成药物还可以造成肿瘤血管结构的破坏，导致肿瘤细胞缺血坏死[6]，因此血管靶向治疗在NSCLC中起重要作用。一批抗血管生成药物的出现，为NSCLC的治疗带来新的曙光，但目前这些药物大都处于临床试验阶段。晚期NSCLC二线治疗用药雷莫芦单抗联合多西他赛，明显延长NSCLC患者的PFS和OS，2014年12月首次在美国获批上市。欧洲研究证实，尼达尼布联合多西他赛二线治疗非鳞NSCLC患者的OS和PFS均较单独使用多西他赛显著提高[7]。

表1 影响晚期NSCLC患者疗效及生存期的因素分析

近年来，肺癌的靶向治疗在我国也逐渐受到重视[8]，目前国内广泛用于晚期非鳞NSCLC的抗血管治疗药物主要是贝伐珠单抗，与化疗联合取得不错的疗效。我国自主创新研发的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼，主要获批用于治疗二线及以上化疗失败的晚期胃癌患者。目前阿帕替尼在肺癌的临床应用仍在研究阶段。张力等[9]一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验探讨晚期非鳞NSCLC患者在接受二线及以上治疗失败后，采用阿帕替尼治疗的有效性及安全性，共纳入135例患者，按2:1比例随机分成阿帕替尼组和安慰剂组，前者给予阿帕替尼750 mg，每日1次，后者给予安慰剂，直至出现PD或不可耐受的毒副反应。结果表明，阿帕替尼组和安慰剂组的PFS为4.7个月vs 1.9个月，ORR为12.2%vs 0%，DCR为vs 24.4%，阿帕替尼组的不良反应发生率较高，其中高血压、蛋白尿和手足综合征等常见，但可通过对症处理及减量或者停药来改善。该研究结果表明，非鳞NSCLC晚期患者应用阿帕替尼的疗效不错，不良反应也在可控范围内，使用相对安全。Ding等[10]报道2例晚期NSCLC一线化疗和三线化疗失败后使用阿帕替尼治疗，PFS分别达到4.6个月和6个月。李旭等[11]选取86例晚期NSCLC，分为观察组（阿帕替尼850 mg/d）和对照组（紫杉醇75 mg/m2）各43例，结果显示阿帕替尼治疗后患者血清癌胚抗原、细胞角蛋白19片段和血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白酶-9水平均明显下降，总有效率明显提高，再次证实阿帕替尼在晚期NSCLC患者中的良好效果。本研究结果显示，单用阿帕替尼对晚期NSCLC有效，这与张力等[9]研究结果一致。在本研究中，选择已经证实在晚期NSCLC中取得良好效果的阿帕替尼作为靶向组，化疗联合阿帕替尼作为联合组，疗效评估提示联合组相对于单药阿帕替尼靶向治疗能取得更好的疗效，并且其毒副反应在可控范围内，多数不良反应程度较轻且可逆。在研究过程中，通过分析不同亚组间的PFS和OS，判断出患者性别、年龄、EGFR状态、临床分期、吸烟情况等均不是其治疗效果的相关影响因素，仅有PS评分影响其治疗结果。

综上所述，阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌的二线及以上治疗中有较好的疗效，联合紫杉醇化疗能有更好的疾病控制及生存获益,尤其是PS评分好的患者，疗效更佳。阿帕替尼在多种实体肿瘤包括晚期NSCLC的治疗中显示较好的疗效[12-14]，但仍存在以下问题需要思考：（1）阿帕替尼能否在晚期NSCLC患者肿瘤负荷较小、PS评分较好时提早使用，如用于二线甚至一线治疗；（2）目前阿帕替尼在晚期胃癌的临床应用较为成熟，在其他肿瘤如肺癌、乳腺癌等实体肿瘤中虽然取得一定的成果，但仍需进一步研究病理类型以及免疫组化的差异会不会造成疗效的差异；（3）目前临床上缺乏特异性的生物指标来筛选和预测阿帕替尼治疗敏感性[15]，因此如何精准选择受益人群，使其获取更大的疗效，需要进一步研究。