高血压或糖尿病及二者联合作用对新发慢性肾脏病的影响

李俊娟，周靖，李慧英，陆春红，王剑利，黄金杰，鲁德江，吴寿岭

研究表明，世界范围内慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率为8%～16%[1]；我国成人中CKD的患病率亦高达10.8%[2]，且呈逐渐增高趋势。高血压和糖尿病是已知的导致CKD发生的主要原因[3]，且二者存在共病现象。调查显示，约70%的2型糖尿病患者合并高血压[4]，约85%的糖尿病合并高血压患者服用降压药物，但血压＜130/80mmHg者仅有36%。Polonia等[5]发现，高血压合并糖尿病患者估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)年下降率[(3.3±8.2)ml/(min·1.73m2)]明显高于单纯高血压患者的eGFR年下降率[(2.4±7.7)ml/(min·1.73m2)]。Torffvit等[6]报道，糖尿病合并高血压患者的血压及血糖控制不佳可加速蛋白尿的进展。由此可见，高血压、糖尿病不仅独立影响肾功能进展，二者联合也可能与新发CKD相关[7]。近年来，有研究发现高血压与糖尿病二者联合作用可显著增加心血管事件及全因死亡的风险[8-9]，但是其对CKD的影响鲜见报道。为此，本研究依据开滦研究(注册号：ChiCTRTNC-11001489)资料分析二者之间的关系。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2006年6月－2007年10月，由开滦医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院(原建设医院)共11家医院参加，对开滦在职及离退休职工进行健康体检，并详细告知其体检结果将会用于心脑血管疾病及相关疾病危险因素及干预研究(开滦研究)，并签署知情同意书。该研究已经通过开滦(集团)有限责任公司医院医学伦理委员会审批([2006]医伦字5号)。共有101 510名职工参加本次健康体检，其中男81 110名，女20 400名。

1.2 研究方法 ①资料收集：流行病学调查内容、一般体格检查、身高、体重、腰围、血压等的测量参见本课题组已发表的文献[10]；②质量控制：为避免信息偏倚，统一培训体检、检测人员，各协作医院严格按体检计划书执行体检规程。购置同一型号汞柱式血压计、体重秤，统一校正，对测量人员进行培训，统一测量手法，每一医院原则上由固定人员进行测量。统一购置、使用同一批检测试剂，使用相同型号生化仪检测，由专业人员随批质控。

1.3 相关疾病定义或诊断标准

1.3.1 eGFR 采用两种族CKD-EPI (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation)法计算[11]。女性：肌酐≤62μmol/L时，eGFR=144×(Scr/0.7)–0.329×(0.993)age；肌酐＞62μmol/L时，eGFR=144×(Scr/0.7)–1.209×(0.993)age。男性：肌酐≤80μmol/L时，eGFR=141×(Scr/0.9)–0.411×(0.993)age；肌酐＞80μmol/L时，eGFR=141×(Scr/0.9)–1.209×(0.993)age。

1.3.2 诊断标准 糖尿病诊断标准[12]：2006－2007年度健康体检空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥7.0mmol/L或FBG＜7.0mmol/L但服用降糖药物或注射胰岛素治疗者。高血压诊断根据2010年中国高血压防治指南的诊断标准[13]：2006－2007年度健康体检时收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，或正在服用抗高血压药物者。CKD诊断标准：根据2002年美国国家肾脏基金会制定的K/DOQI(kidney disease outcome quality initiative)指南标准[14]。本研究CKD定义：随访过程中，每2年对该人群进行一次健康体检(2008－2009年度、2010－2011年度、2012－2013年度、2014－2015年度)，任意1次健康体检时eGFR＜60ml/(min·1.73m2)和(或)尿蛋白阳性者。

1.4 入选标准和排除标准 入选标准：①2006－2007年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；②基线血压、空腹血糖、血肌酐及尿常规资料完整者。排除标准：①基线eGFR＜60ml/(min·1.73m2)和(或)尿蛋白阳性和(或)尿毒症患者及正在接受替代治疗的患者；②基线有癌症、心脑血管病史者；③因各种原因均未参加2008－2009年度、2010－2011年度、2012－2013年度、2014－2015年度健康体检者；④2014－2015年度健康体检时拒绝抽血、血肌酐及尿常规资料缺失者；⑤未签署知情同意书者。

1.5 分组 根据研究对象2006－2007年度健康体检时是否合并高血压或糖尿病，将研究对象分为血压及血糖水平正常组、单纯高血压组、单纯糖尿病组、高血压合并糖尿病组。

1.6 生化指标检测 受试者空腹至少8h，于体检当日晨起抽取肘静脉血5ml，离心后取上清检测FBG、血肌酐、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。仪器为日立自动化分析仪(7600 auto matic analyzer)，试剂盒由北方生物研究所提供。FBG检测采用己糖激酶法，变异系数在5.55mmol/L时≤2%，线性上限为33.3mmol/L，试剂盒由中生北控生物科技股份公司提供。血肌酐测定采用酶法，试剂由上海名典生物工程公司提供，批内CV＜10%，批间相对极差＜10%，线性范围为44～106μmol/L，测定在日立7600型全自动生化仪上进行，操作按试剂说明书严格进行，与卫生部质控结果一致，由专业检验师进行操作。其余检测指标测定的具体方法参见本课题组已发表的文献[10]。尿常规检测采用尿干化学法+尿沉渣检测法(H12-MA尿液分析试纸及DIRUI N-600尿液常规检测分析仪均购自长春迪瑞医疗科技股份有限公司)。尿常规中尿蛋白测定采用半定量法，阴性代表＜15mg/dl，trace代表15～29mg/dl，(†)代表30～300mg/dl，(††)代表300～1000mg/dl，(†††)代表＞1000mg/dl。

1.7 统计学处理 每次健康体检数据均由各医院终端录入，通过网络上传至开滦医院计算机室服务器，形成Oracle10.0g数据库，由程序导出形成DBF格式文件，采用SAS 9.3统计软件进行分析。计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素COX风险比例回归模型分析不同基线血压及血糖水平对新发CKD的影响。P＜0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究队列的确定 2006－2007年度参加开滦集团健康体检者共101 510例，排除基线血糖、血压水平资料缺失者6718例、血肌酐及尿蛋白资料缺失者4934例，基线CKD患者3350例，基线有心肌梗死、脑卒中病史者3214例，共83 294例纳入队列研究。排除因各种原因均未参加2008－2009年度、2009－2010年度、2011－2012年度3次健康体检者15 727例，2014－2015年度血肌酐及尿蛋白水平缺失者16 411例，最终有51 156例对象纳入统计分析。

2.2 不同血压及血糖水平组基线资料情况 在最终纳入统计分析的51 156例观察对象中，男39 156例，女12 000例，年龄50.1±11.6岁。与基线血压及血糖水平正常组比较，单纯高血压组、单纯糖尿病组及高血压合并糖尿病组的年龄、收缩压、舒张压、体重指数、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平差异均有统计学意义(P＜0.01，表1)。

2.3 不同血压及血糖水平组新发CKD情况2014－2015年度健康体检结束后，观察队列的随访时间为(7.3±2.3)年，在纳入统计分析的51 156例观察对象中，新发CKD者为8179例，发病密度为22.19/千人年。血压及血糖水平正常组、单纯高血压组、单纯糖尿病组及高血压合并糖尿病组的发病密度分别为17.39、27.78、31.39、42.58/千人年，组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。按性别分层后：在男性人群中，新发CKD者为6518例，发病密度为23.27/千人年，4组发病密度分别为18.20、28.29、32.77、44.37/千人年。在女性人群中，新发CKD者为1661例，发病密度为18.78/千人年，4组发病密度分别为15.28、25.37、26.99、36.42/千人年，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.01，表2)。

2.4 不同血压及血糖水平分组对新发CKD影响的多因素COX风险比例回归分析 以2014－2015年度体检时是否为新发CKD为因变量，以不同血压及血糖水平分组等为自变量，采用多因素COX风险比例回归模型分析不同血压及血糖水平组新发CKD的风险。模型1为单因素分析，结果显示：与血压及血糖水平正常组比较，在总人群中，单纯高血压组、单纯糖尿病组及高血压合并糖尿病组新发CKD的HR值及95%CI分别为1.59(1.51～1.66)、1.77(1.58～1.97)、2.35(2.15～2.56)；在男性人群中，上述3组新发CKD的HR值及95%CI分别为1.55(1.47～1.63)、1.76(1.56～2.00)、2.34(2.12～2.58)；在女性人群中，上述3组新发CKD的HR值及(95%CI)分别为1.64(1.47～1.82)、1.74(1.36～2.22)、2.28(1.87～2.77)，差异均有统计学意义(P＜0.01)。模型2进一步校正性别及年龄，该趋势与上述结果一致。模型3进一步校正体育锻炼水平、家庭收入水平、吸烟、饮酒、BMI、TC、LDL-C、HDL-C、使用降压药物及降糖药物情况，该趋势依然存在，总人群中各组新发CKD的HR值及95%CI分别为1.57(1.49～1.66)、1.67(1.45～1.92)、2.13(1.89～2.39)；男性人群中各组新发CKD的HR值及95%CI分别为1.55(1.46～1.64)、1.68(1.44～1.96)、2.14(1.88～2.43)；女性人群中各组新发CKD的HR值及95%CI分别为1.80(1.58～2.07)、1.61(1.17～2.23)、2.13(1.58～2.88)，且差异均有统计学意义(P＜0.01，表3)。

2.5 敏感性分析结果 为进一步减少高血压、糖尿病、CKD与血压及血糖水平的相互影响，分别去除队列中2008－2009年度新发糖尿病者、新发高血压者及新发CKD者后进行敏感性分析，结果与上述分析结果一致(表4)。

表1 开滦集团健康体检者不同血压及血糖水平组基线资料比较Tab.1 The baseline data grouped according to blood pressure and glucose levels in health examination kailuan population

表2 开滦集团健康体检者总人群及不同性别人群不同血压及血糖水平组新发CKD发病密度情况Tab.2 Incidence density of new onset CKD in total population and different gender groups grouped by blood pressure and blood glucose levels in health examination kailuan population

表3 开滦集团健康体检者不同血压及血糖水平分组与新发CKD关系的多因素COX风险比例回归分析[HR(95%CI)]Tab.3 Multivariate COX risk proportional regression analysis of the relationship between different blood pressure and blood glucose levels and new onset CKD in health examination Kailuan population [HR(95%CI)]

表4 开滦集团健康体检者不同血压及血糖水平分组与新发CKD关系的多因素COX风险比例回归敏感性分析结果[HR(95%CI)]Tab.4 Sensitivity analysis: Multivariate COX risk proportional regression analysis of the correlation between different blood pressure and blood glucose levels and new onset CKD in health examination Kailuan population [HR(95%CI)]

3 讨 论

目前终末期肾病(end stage kidney disease，ESRD)和CKD患者的数量持续增加[15]。高血压的高患病率和糖尿病的流行与CKD患病增加密切相关[16]，且高血压与糖尿病存在共病现象，尤其是当二者控制不佳时将增加CKD发生及进展至ESRD的风险，虽然目前的治疗手段可以延缓高血压-糖尿病肾病(diabetic-hypertensive nephropathy)的进展，但最终大部分患者仍进展为ESRD[17]。因此，探索糖尿病-高血压与CKD之间的关系迫在眉睫。

本研究发现，单纯高血压组、单纯糖尿病组以及高血压合并糖尿病组CKD的发病密度明显高于血压及血糖水平正常组，且高血压合并糖尿病组CKD的发病密度最高(42.58/千人年)，超过血压及血糖水平正常组的2倍(17.39/千人年)。同时还发现单纯糖尿病组CKD的发病密度(31.39/千人年)超过单纯高血压组(27.78/千人年)，按性别分层后该趋势一致。该结果与Michishita等[7]的研究结果一致，其随访6年后，血压及血糖水平正常组CKD的发病率为3.4%(5/146)，高血压组CKD的发病率为16.1%(15/93)，糖尿病组CKD的发病率为23.8%(5/21)，血压及血糖水平高于正常组CKD的发病率为22.9%(8/35)。由此可见，高血压及糖尿病不仅单独影响CKD的发生，二者联合更会加速CKD的进展。因此，在单纯高血压及单纯糖尿病人群中应该早期监测血糖及血压水平，防止二者联合现象的出现，尽早干预。除此之外，还应密切监测肾功能及尿常规，尤其是糖尿病人群及高血压合并糖尿病人群，做到CKD的早发现、早预防。

本研究还发现，在调整了年龄、性别等多个因素后，与血压及血糖水平正常组相比，单纯高血压组、单纯糖尿病组及高血压合并糖尿病组发生CKD的风险分别增加0.57倍、0.67倍和1.13倍。既往Polonia等[5]研究发现，正常人群eGFR年下降率为0.85ml/(min.1.73m2)，高血压人群eGFR年下降率为(1.18～2.40)ml/(min.1.73m2)，而高血压合并糖尿病人群eGFR年下降率为3.30ml/(min.1.73m2)，明显高于正常人群及单纯高血压人群。同时他们还发现糖尿病是CKD的独立危险因素，多因素调整后的OR值及95%CI为3.89(2.07～7.31)。Cohen等[18]的研究也指出，除糖尿病外，糖尿病前期[空腹血糖受损(IFG)/葡萄糖耐量受损(IGT)]也会增加CKD的发病风险。同时动物实验也表明，高血压合并糖尿病大鼠的尿蛋白排泄率明显高于单纯高血压及单纯糖尿病大鼠[19]，均与本研究结果一致。

本队列研究发现高血压、糖尿病及二者联合与CKD存在关联，且三者相互影响。我们将随访过程中2年内新发CKD、新发高血压及新发糖尿病患者排除后进一步进行敏感性分析，结果与全人群分析一致。另外，针对本研究中高血压、糖尿病包括正在服用抗高血压药物、降糖药物或注射胰岛素治疗的患者，为了说明高血压、糖尿病早发现早治疗对CKD发病风险的重要性，我们根据高血压人群血压控制达标与否，糖尿病人群血糖控制达标与否分组进行比较分析，结果发现血压控制达标组CKD的发病密度降低，且差异有统计学意义，血糖控制达标组CKD的发病密度降低，但未达到统计学差异；多因素COX比例风险模型分析显示，在单纯高血压组、高血压合并糖尿病组中，与疾病未控制者相比，疾病控制良好者新发CKD的发病风险下降16%，但是单纯糖尿病组中无论疾病控制与否，CKD的发病风险无统计学差异(结果待发表)。在高血压人群中服用降压药如血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂等，对肾功能及减少尿蛋白有一定的保护作用，可使CKD的发病风险下降。但是单纯糖尿病人群中，由于疾病控制率偏低，随访时间较短(约7年)，虽然疾病控制组发病密度低于未控制组，但尚未出现统计学差异，需进一步对该研究人群进行长期随访，关注新发CKD情况，同时也应尽早对血压及血糖控制不佳及尚未开始治疗的人群进行干预。

高血压联合糖尿病明显增加CKD的发病风险，其可能的机制为二者增加氧化应激产物、引起炎症反应、产生糖基化终末产物和导致血管内皮功能失调等[20]。Ogawa等[21]研究发现在糖尿病人群中应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减轻氧化应激反应，同时降低尿蛋白。最新动物实验发现，在糖尿病-高血压肾病大鼠中，内质网应激及氧化应激标记物水平增加，应用氧胆酸(内质网应激抑制剂)6周后，糖尿病-高血压肾病大鼠血压降低[(135±4)mmHgvs.(151±4)mmHg]、白蛋白排泄率下降、氧化应激标记物下降、肾小球损伤改善，同时GFR水平升高[19]。

本研究为国内罕见报道的高血压及糖尿病联合作用对CKD影响的大规模队列研究，但也存在不足之处：首先，该研究仅依据2006－2007年度健康体检单次FBG水平诊断糖尿病，未进行口服糖耐量试验(OGTT)进一步确诊，很可能低估了糖尿病对CKD的风险，但是WHO认为在大规模的流行病学研究中可以使用一次FBG结果，且国内外诸多大规模研究均采用此诊断方法。其次，随访时间较短，服用降压药、降糖药种类未进行分类，以至于不能确定服药控制高血压、糖尿病是否可降低CKD的发病风险。最后，本研究对象男性多于女性，男女比例不均衡可能会对结果有一定影响，为此分性别进行深入对比，结果显示趋势一致。本研究样本量大，随访时间长，队列相对固定，为CKD的早期防治提供了流行病学依据，可为慢性病防控策略和干预措施的制订提供科学依据。