李 杰综述,潘辛梅,赖永利△审校(.四川卫生康复职业学院药学系,四川自贡643000;.陆军军医大学第一附属医院药学部,重庆400038)
帕金森病(PD)是继阿尔茨海默症(AD)后第二大常见的神经退行性疾病,多由脑内产生多巴胺的细胞受损或凋亡引起,好发于60岁以上的老年人,成为继肿瘤和心血管疾病之后威胁老年人身心健康的第三大杀手[1]。据统计,目前全球约1000万老年人遭受PD的影响,每年对于该病的护理和治疗费用高达570亿美元,而这一数值还在持续上升[2]。据估计,到2030年,我国PD患者数将达到500万。在整个病程中,约有一半的PD患者会出现幻觉和妄想等精神症状,临床上称其为PD精神症状[3]。这些症状不仅治疗困难,还会阻碍PD患者运动症状的进一步改善,甚至会导致其出现某些伤害性的想法和情绪[4],严重影响患者及其家人的生活质量。据报道,目前常用的治疗药物会加剧PD精神症状,主要包括多巴胺受体激动剂、N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚⁃O⁃甲基转移酶抑制剂和抗毒蕈碱药等[5]。因此,一种可以缓解PD精神症状的药物对PD患者来说是巨大的福音。
哌马色林(匹莫范色林)为新型选择性5⁃HT2A受体激动剂,化学名为1⁃(4⁃氟苄基)⁃3⁃(4⁃异丁氧基苄基)⁃1⁃(1⁃甲基哌啶⁃4⁃基)脲,由阿卡迪亚制药公司研发[6]。2014年9月,美国食品药品监督管理局(FDA)授予该药突破性疗法认证,并于2016年4月批准其酒石酸盐用于治疗因PD产生的幻觉及妄想症状,商品名为Nuplazid[7],化学结构如图1所示。本文就哌马色林的合成方法、药理学、药物代谢动力学、治疗作用、安全性、用法用量、药物相互作用和孕妇用药等方面进行了全面综述,以期为更好地应用该药与研发类似新药提供依据和参考。
目前,文献报道的哌马色林的合成方法主要有3种[8],其中原研厂阿卡迪亚制药公司的合成路线如图2所示[9]。以4⁃羟基苯甲醛(化合物A)为原料,同溴代异丁烷发生烷基化反应得到4⁃异丁氧基苯甲醛(化合物B),然后与盐酸羟胺成肟得到4⁃异丁氧基苯甲醛肟(化合物C),再经还原氨化得到4⁃异丁氧基苄胺(化合物D),随后在光气作用下得到4⁃异丁氧基苄基异氰酸酯(化合物 E),最后与 1⁃甲基⁃4⁃(4⁃氟苄胺基)哌啶发生氨解反应得到哌马色林。该工艺比较成熟,已进行公斤级生产,但路线较长,总收率较低,使得该药成本较高,进一步加重了PD患者家庭的经济负担。
图1 哌马色林的化学结构
5⁃羟色胺(5⁃HT)受体总共有 14 个不同的受体,分为 7 个受体家族(5⁃HT1,5⁃HT2,5⁃HT3,5⁃HT4,5⁃HT5,5⁃HT6和 5⁃HT7),除 5⁃HT3以外,其他都属于 G 蛋白偶联受体超家族。这些受体广泛地分布于人体的胃肠道、心血管和中枢神经系统中,是治疗多种神经精神疾病的作用靶点,如焦虑症、抑郁症、精神分裂症、偏头痛,以及化疗引起的恶心和AD等[10]。
哌马色林是一种对5⁃HT2A和5⁃HT2C具有高亲和力的反相激动剂,体外实验结果显示,其对5⁃HT2A受体的亲和力[抑制常数(Ki)为 0.4 nm]较 5⁃HT2C高(Ki=16 nm),对5⁃HT2B受体、多巴胺受体(包括D2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(Ki>300 nm)[11]。此外,有文献报道该药具有较好的耐受性,不会阻断多巴胺受体,导致PD症状恶化[12]。动物实验研究结果显示,哌马色林能够很好地透过血-脑屏障,对模型大鼠有明显的疗效且安全性较高[13]。
图2 哌马色林的合成方法
哌马色林的药物代谢动力学特征几乎不受年龄、性别、种族和体重等因素的影响,PD患者和健康人群具有相同的药物代谢动力学特征。单次口服17~255 mg后,哌马色林和其活性代谢产物(N⁃去甲基代谢物)的血浆总半衰期为57~200 h,血药浓度达峰时间为6 h,且不受剂量的影响。研究显示,高脂饮食可使哌马色林的曲线下面积上升约8%,血药峰浓度下降约9%,但二者比较,差异无统计学意义(P>0.05)[14]。哌马色林具有较高的血浆蛋白结合率(F≈95%),给药35 mg后,其平均表观分布容积约为2173 L[15]。
哌马色林主要由肝脏CYP3A4和CYP3A5酶系代谢,少部分经CYP2D6和CYP2J2酶系代谢,经CYP3A4酶系代谢是其产生活性代谢物N⁃去甲基代谢物的主要代谢通路。临床研究结果显示,哌马色林和其活性代谢物都不会对CYP3A4产生诱导或抑制作用,而且,该药和其活性代谢物对肝脏的其他CYP代谢酶系参与的代谢也无明显抑制作用[16]。体内实验研究显示,约0.55%和1.53%的哌马色林以原形分别从尿和粪便中排出体外[17]。轻、中度肾功能损伤患者服用哌马色林后,其血药浓度无变化[18]。
4.1 哌马色林临床疗效 一项为期4周的双盲、随机、多中心、Ⅱ期临床试验研究了哌马色林对PD精神症状的改善情况[19]。该试验共纳入60例患者(平均年龄71岁,其中90%为男性),并随机分为试验组(29例)和对照组(31例)。经过28 d的治疗,2组未出现运动功能和精神状态恶化及低血压等症状,2组PD综合评分量表第2、3部分评分均有一定程度的提高,但差异无统计学意义(P>0.05);在精神症状方面,2组的国际幻觉评分有显著差异(P=0.02,效应率为0.58);在PD阳性症状妄想评分方面,试验组与对照组比较存在显著优势,包括关系妄想评分(P=0.05,效应率为0.36)、迫害妄想评分(P=0.0009,效应率为0.41)和全球妄想评分(P=0.03,效应率为0.53);试验组PD阳性症状妄想主体评分同样体现出明显的优化趋势(P=0.06,效应率为0.56)。
哌马色林的Ⅲ期临床试验在FAD是否批准其上市中显得至关重要。哌马色林共经历了3次Ⅲ期临床试验:第1次临床试验纳入了298例患者,随机给予口服安慰剂或哌马色林10 mg/d,治疗6周后与安慰剂比较,哌马色林并不能显著改善PD患者精神症状[20];第2次临床试验纳入了112例患者,随机给予口服安慰剂或哌马色林20 mg/d,治疗6周后,哌马色林在改善PD患者精神症状方面与安慰剂比较并无显著差异[21];第3次临床试验共有195例患者参与,年龄均在40岁以上,均伴有较为严重的幻觉与妄想症状。本次试验将受试者随机分为试验组(95例)和对照组(90例),试验组口服哌马色林40 mg/d,对照组口服安慰剂。经过为期6周的试验后,与对照组比较,试验组并未导致PD患者的运动机能损伤,而且明显降低了PD精神症状的阳性率[22]。Ⅱ期和第3次Ⅲ期临床试验结果提示,在不损害PD患者运动机能和改善PD精神症状方面,哌马色林具有显著的疗效。
4.2 哌马色林安全性 在Ⅲ期临床试验中,试验组和对照组中均有超过5%的受试者发生了不同程度药物不良反应,其中,试验组中有11例受试者出现了严重不良反应,对照组中有4例。最常见的不良反应为外周性水肿(试验组占7%,对照组占2%)和意识模糊(试验组占 6%,对照组占 3%)[23]。文献[24⁃27]还报道了恶心、幻觉、摔倒、低血压、头痛、嗜睡和尿路感染等,发生率均低于5%。MILLS等[26]研究显示,哌马色林可以诱导QT间期的延长。因此,应避免QT间期延长(包括先天性QT间期延长)患者服用哌马色林和与可导致QT间期延长的药物同服。此外,有心律失常史或尖端扭转性室性心动过速和猝死风险的患者也应避免使用哌马色林。
总体来说,在无特殊情况下,哌马色林是一款安全的抗PD精神症状药物。
4.3 哌马色林用法用量 哌马色林推荐用法用量:口服,每天 1次,每次 34 mg[28⁃30]。进食不影响药物的吸收,可饭前、饭后或随餐服用[30]。轻度、中度肾功能损伤患者[肌酐清除率(CrCl)大于或等于30 mL/min],使用哌马色林时无须调整剂量;重度肾功能损伤患者(CrCl<30 mL/min)、肝功能损伤患者应慎用哌马色林[28]。
4.4 药物相互作用 哌马色林主要由肝脏CYP3A4和CYP3A5酶系代谢,与肝药酶抑制剂或诱导剂等经肝药酶代谢的药物联合应用时存在药物相互作用[31⁃32]。与酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等CYP3A4酶系强抑制剂联用时,哌马色林的血药浓度会增加,因此应降低其剂量;相反,与苯妥英、卡马西平、利福平等CYP3A4酶系强诱导剂联用时,哌马色林的血药浓度会降低,因此应增加其剂量[31]。哌马色林与某些抗菌药物、抗心律失常药物和抗精神病药物等可延长QT间期的药物联用时,患者心律失常的风险会增加[32]。
4.5 孕妇用药 目前还未有哌马色林导致胎儿先天畸形或流产等相关报道。动物实验表明,给予妊娠大鼠或兔子10~12倍成人日推荐剂量(34 mg/d),其对胚胎组织器官的发育并无影响[23]。给予大鼠2倍成人日推荐剂量(34 mg/d)会增加其母体毒性,降低胚胎的出生存活率和出生体重[24⁃25]。因此,如果孕期使用本品,应权衡利弊后在临床医生的指导下用药,并应密切观察胎儿的发育状况。
作为首个经FDA批准的用于治疗PD精神症状的药物,哌马色林具有较好的治疗效果和较高的安全性,对5⁃HT2A具有高亲和力,而对多巴胺受体无亲和力。因此,哌马色林不会导致PD患者运动症状的恶化,患者对该药物的顺应性更高。但作为2016年才上市的新药,哌马色林上市后在安全性、有效性及孕妇等特殊人群用药方面还需要进一步的临床研究。