对付幽门螺杆菌，迫切需要有效疫苗

金冲飞

Dr. Marshall为了证明自己的观点，喝下自己培植幽门螺旋杆菌菌液，结果造成严重的胃溃疡。

疫苗作为最经济有效的控制疾病、根除疾病的方法，在临床上的应用越来越广泛。除了小孩子需要打的一系列疫苗之外，青少年有新的HPV疫苗；中老年有肺炎球菌疫苗和带状疱疹病毒疫苗。这些疫苗帮助人体更高效地抵抗细菌、病毒侵入，不仅减轻了病人自身的痛苦和负担，也大大减轻了社会的医疗负担。大家听说过很多种类的疫苗，但是似乎没有听说过幽门螺旋杆菌疫苗（Helicobacter pylori vaccine）。幽门螺旋杆菌大家都不陌生。这种能在极酸的胃液中生存的病菌所导致的最严重不良后果就是胃癌。

為什么迫切需要幽门螺旋杆菌疫苗

根据世界卫生组织的数据，幽门螺旋杆菌的感染率在发达国家是50%，而在发展中国家高达80%。该细菌可以终身伴随，不断骚扰胃黏膜，导致慢性炎症，是很多胃十二指肠溃疡和胃肠肿瘤的凶手。在幽门螺旋杆菌感染的人群当中，有8%～10%会发展为胃溃疡和十二指肠溃疡，小于1%会最终发展为胃癌和MALT淋巴瘤。1%看起来不是一个大的比例，但是由于感染人群的基数大，所以受害总人群相当庞大。随着胃镜的推广，虽然部分人的胃癌做到了早期发现、早期诊断和早期治疗，但在世界范围内，胃癌仍是排名第三的致死性肿瘤。如果可以开发出像针对HPV一样的疫苗，在控制感染的同时，也可以进一步预防胃癌，那受益的人群是相当的大。

中国人更需要幽门螺旋杆菌疫苗

大家可能都有听说，胃癌特别青睐包括中国、韩国和日本在内的东亚人群。原因为何？

中国2016年的数据显示，城市人口幽门螺旋杆菌的感染率为47%，农村人口的感染率为66%。庞大的人口基数，加上如此高的感染率是造成大量胃癌受累人群的重要原因。那么，为什么中国的感染人群会如此庞大呢？

桌餐制（合餐制）的饮食习惯在其中扮演了重要的角色。可能你会听周围的朋友说，我的幽门螺旋杆菌感染已经吃药治愈了，复查都已经完全好了，但是为什么最近我的胃又出现了和以前类似的不适了呢。桌餐制，而不是像西方或者中国古代一样的分餐制，给幽门螺旋杆菌的治疗带来了极大的挑战。另外，中国儿童感染幽门螺旋杆菌的比例相比于西方发达国家高出不少。其中一个有意思的现象是，如果父亲是感染者，子女感染的概率是约42%；而如果母亲是感染者，子女感染的概率可以高达90%。这和部分地区母亲咀嚼喂养和口口喂养的习惯不无关系。因此，幽门螺旋杆菌的预防和治疗除了是一个医学问题，更是一个社会和文化问题。需要有高效的幽门螺旋杆菌疫苗和全社会的推广，我们才可以更好地控制幽门螺旋杆菌的感染，进而降低胃十二指肠炎症、溃疡以及胃癌的发生率。

幽门螺旋杆菌是如何被发现的

幽门螺旋杆菌早在1875年就被一德国科学家发现了，因为无法在容器中培植，所以就没有太多研究。幽门螺旋杆菌最初被命名为幽门弯曲菌，但是后来科学家发现其并不属于弯曲菌属，从而被独立归类至螺杆菌属。长久以来，人们都认为胃炎、胃溃疡等疾病是因为吃辛辣食物、压力过大等因素所导致，没有任何细菌可以长时间在胃部强酸的环境下生存。直到1982年，两名澳大利亚科学家Robin Warren和Barry Marshall再次发现该种细菌，并成功地在体外培植，最终证明了幽门螺旋杆菌是造成胃溃疡的凶手。

证明的方法有当年“神农尝百草”之勇——Dr. Marshall为了证明自己的观点，或者说为了证明他导师的观点是错误的，喝下自己培养的幽门螺旋杆菌菌液，结果造成严重的胃溃疡。正因为这一发现，他们获得了2005年的诺贝尔生理学或医学奖。

抗原变异给疫苗开发带来难题

幽门螺旋杆菌是一种革兰阴性的微需氧细菌，能在胃部强酸的环境中生存下来。在过去的30多年里，科学家们对幽门螺旋杆菌做了非常多的研究，并尝试了无数种方法，试图开发幽门螺旋杆菌的疫苗，但是，到目前为止市面上仍旧没有成熟的幽门螺旋杆菌疫苗。疫苗很难开发的主要原因之一是这种细菌有“捡垃圾”的习惯，会将一些遇到的不是自己的DNA捡过来，在合适的条件下就组装到自己的DNA上，从而不断出现变异，并传给下一代。这种不可预测的抗原变异给疫苗的开发带来了非常大的难度。虽然在小鼠的研究上，一些幽门螺旋杆菌疫苗显示出了一定的预防疗效，但一扩展到人体研究，这些疫苗的预防效率就非常有限了。

目前没有一款成熟的幽门螺旋杆菌疫苗产品，但是临床研究的进展还是在不断推进的。2015年，《柳叶刀》杂志就刊登了一篇来自中国的III期临床试验结果。该研究纳入了6岁到15岁的4464例健康儿童（没有幽门螺旋杆菌感染史），接种口服的重组幽门螺旋杆菌疫苗之后，感染的人数明显减少了。1年的有效率达71.8%；2年的有效率为55%，3年的有效率为55.8%。简单地说，接种了此疫苗之后的三年，幽门螺旋杆菌的感染率降低了一半。这个结果相当鼓舞人心，但是3年的观察对于疫苗来说，还不够长，而且研究并没有显示感染率的降低会减少胃十二指肠溃疡的发生率或者对胃癌起到了一定的保护作用。毕竟幽门螺旋杆菌在85%的人群里是可以共生的，所以也不能排除感染率虽然降低了，但是幽门螺旋杆菌相关疾病的发生率却变化不大。

幽门螺杆菌疫苗还在临床试验中

减毒疫苗和灭活疫苗大家都很熟悉，是通过对病原体进行适当的处理，在减轻或者消除病原体致病性的同时，保留了病原体的免疫原性；在机体不生病的情况下，产生对抗该病原体的抗体保护。

减毒疫苗相对不稳定，而且有毒力回升的风险；而灭活疫苗免疫力维持时间较短并需要多次接种。与传统疫苗相比，重组疫苗非常稳定，制备方便安全，免疫效果可靠，并且可以制备多价疫苗。因此，重组疫苗的开发是目前的主流。要开发重组疫苗，往往要先筛选出需要的抗原表位（epitope，又称抗原决定簇）。

对于幽门螺旋杆菌疫苗的开发，最早被广泛研究的抗原表位是基于一种叫尿激酶（Urease）的十二聚体蛋白，由6个UreA和6个UreB构成。这是幽门螺旋杆菌内的一种非常保守的酶，而且占幽门螺旋杆菌蛋白总量的6%。理论上如果可以在这个非常保守的尿激酶的序列中筛选出抗原表位，那开发出可以广泛应用的疫苗的机会应该很大。可惜目前的研究发现，只有50%的人群可以对尿激酶产生抗体。之后人们还尝试了其他一些可以用作筛选抗原表位的蛋白，包括CagA（与导致胃癌有关的蛋白），VacA（一种导致宿主细胞囊泡化的细胞毒素），NAP（粒细胞激活蛋白），粘附相关蛋白（BabA，SabA，HpaA，AlpA）和纤毛蛋白（OipA和HomB）。这些研究在一些小鼠的实验上都取得了很好的结果，但是，一到人体实验，疫苗的效率就大打折扣了。研究人员也尝试了用沙门氏菌作为载体的尿激酶，试图获得更好的免疫原性，但是仍旧收效甚微。总之，目前幽门螺旋杆菌的疫苗还处于临床研究阶段。幽门螺旋杆菌和人体的共生关系已经有10万多年，想“分手”看来没有那么容易。

关于疫苗的接种手段，大家熟悉的疫苗基本上都是肌肉注射的。如果可以开发出口服的幽门螺旋杆菌疫苗，这必定会更受大众的欢迎，群体的疫苗接种率也会更高一些。省去了注射的环节，疫苗在社会上的推广也会更加容易一些。

今年6月，中国开发的一种自我组装的纳米颗粒（self-Assembling Nanoparticles）幽门螺旋杆菌疫苗克服了胃黏膜和上皮细胞的屏障，显示了很好的黏膜穿透能力，使细胞吸收的量增加了4倍以上。这让我们看到了口服幽门螺旋杆菌疫苗开发的希望。

疫苗成功之前還是重在早发现，早治疗

幽门螺旋杆菌感染的人群可以有胃痛、反酸、嗳气等症状，但更多的人（约85%）可能没有任何反应。目前对于有胃部不适症状的人，如果是60岁以上了，可以做胃镜检查并做活检。对于小于60岁的人群，如果有体重1年内不明原因下降5%以上，进行性的吞咽困难，无法解释的缺铁性贫血，持续呕吐，淋巴结肿大或胃癌家族史的，也需要做胃镜检查。这一检查主要是排除早期胃癌，同时可以检测是否有幽门螺旋杆菌的感染。

有没有无创检查的方法呢？

如果是年轻人，没有以上的一些提示胃癌的症状或胃癌家族史的情况，可以考虑以下2种检测幽门螺旋杆菌的常见方法：

吹气实验：敏感性88%～95%，特异性95%～100%，大便抗原检测：敏感性94%，特异性97%。

这两种方法都能检测出大部分的幽门螺旋杆菌感染。不过，这两种检测都会受铋剂、质子泵抑制剂或抗生素的影响而呈现出假阴性，导致漏诊。所以，在做这两项检查之前，最好停用以上药物。

人们可能还见到过抽血检查幽门螺旋杆菌的血清学检查。这个一般是检查免疫球蛋白IgG，阳性只能说明曾经有感染，不能说明现在有感染，所以临床意义不大。

目前可以对付幽门螺旋杆菌的方法有很多，最常见的是用抗生素直接杀死细菌，也可以使用益生菌，让细菌之间发生内斗，抑制幽门螺旋杆菌。我们之前说了，幽门螺旋杆菌喜欢“捡垃圾”，不断产生变异，这在给疫苗开发增加难度的同时，也增加了抗生素消灭它的难度。这些变异会让某些“幸运”的菌株产生耐药性。大家如果有治疗的经历，就会发现医生开的抗生素绝对不会是一种，而是多种抗生素的联合治疗。这样做的好处是，一旦菌株产生了对A抗生素的耐药，B抗生素仍旧可以将它杀死。