气管黏膜相关淋巴瘤1例报告

崔壮壮，张媛媛，高春记，张海燕

1青岛大学 山东青岛 266000；2临沂市人民医院 血液科，山东临沂 276000；3解放军总医院 血液科北京 100853

原发气管恶性肿瘤少见，非霍奇金淋巴瘤占0.23%[1]。气管黏膜相关淋巴组织边缘区(mucosaassociated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤发生于胃肠道、肺、唾液腺、眼眶等组织[2-3]，发生于气管病例极为罕见，目前多为单个病例报道[4-5]。气管MALT淋巴瘤临床表现不典型，疾病进展缓慢，大多预后良好。现已被证实慢性炎症可刺激黏膜淋巴结组织中单克隆性细胞增殖，导致淋巴瘤发生、发展[4]。目前气管MALT淋巴瘤发病机制及最佳治疗方式尚存争议。本文通过对1例原发气管伴有肺多重细菌定植的MALT淋巴瘤病例进行回顾及相关文献复习，探讨MALT淋巴瘤的临床表现、诊断、治疗及预后。

病例资料

患者男性，62岁，因活动后憋喘2个月，加重伴咳嗽1周于2017年9月12日就诊于临沂市人民医院。既往慢性胃炎伴反流病史3年余，阑尾炎手术史15年，否认抽烟、饮酒史。患者入院时无发热、盗汗、体质量下降、淋巴结肿大，查体未见异常。入院后完善相关检查，血常规、乳酸脱氢酶、血钙、β2微球蛋白、红细胞沉降率、C-反应蛋白、降钙素原正常，肺癌筛查指标阴性，病毒检测阴性，2次痰培养，间隔1 d，结果示奇异变形菌、杀鲑气单胞菌、产气肠杆菌阳性。腹部彩超未见异常。心脏彩超示老年瓣膜退变，二尖瓣反流(轻度)，主动脉瓣反流(轻度)，左心室充盈异常。浅表淋巴结彩超未见淋巴结肿大。双肺强化CT(图1)示气管胸廓上口区，左侧壁见类椭圆形软组织密度结节，最大截面约1.2 cm×1.1 cm，基底部宽约20 mm。凸向腔内，管腔变窄，增强扫描明显强化，邻近气管壁未见明显增厚。双肺透光度均匀，左肺磨玻璃影，右肺野清晰，纵隔及双肺门未见增大淋巴结。双侧胸腔未见积液，胸膜未见增厚。支气管镜检查(图2)：气管中上段肿物，有包膜，表面少量血管，触之不易出血，黏膜光滑，隆突锐利。左右主支气管及各段气管未见明显异常。病变部位活检病理(图3)：肿瘤细胞弥漫性排列，支气管黏膜淋巴上皮样变。免疫组化：CD3(-)，CD20(+)，CD21(FDC+)，Ki67-MIB1(GC ＞90%，GC 外 20%+)，Bcl-2(+)，CD43(-)，CD5(-)，CyclinD1(-)，CD23(FDC+)，CD10(-)，Bcl-6(GC+)，mum-1(-)，Kappa(+)，Lambda(+)。骨髓穿刺结果示：三系增生骨髓象。骨髓免疫分型及染色体核型分析未见异常。骨髓活检示骨髓增生大致正常(约50%)，粒红比大致正常，均以偏成熟阶段细胞为主，巨核细胞易见，以分叶核巨核细胞为主，间质少量淋巴细胞浸润，未见肿瘤性淋巴细胞浸润。结合以上结果，确诊黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤。患者于2017年9月25日开始行1疗程R-CHOP方案(利妥昔单抗600 mg d0，吡柔比星40 mg d1-2，长春地辛4 mg d1，环磷酰胺1 g d1，甲泼尼龙80 mg d1-5)化疗及5疗程R-COP方案(利妥昔单抗600 mg d0，长春地辛4 mg d1，环磷酰胺1 g d1，甲泼尼龙80 mg d1-5)化疗。化疗3疗程评估症状好转，肺CT显示肿物消失(图4)，达完全缓解。化疗6个疗程，随访11个月，截止2018年7月13日，患者状况良好，无复发迹象。

图1 气管胸廓上口区，左侧壁见类椭圆形肿物A：纵隔窗；B：肺窗Fig.1 Thoracic entrance area of trachea showed elliptical mass A: Longitudinal window; B: Lung window

图2 气管镜下所见肿块位于气管中上段Fig.2 Fiberoptic bronchoscope showed the mass was in the upper-middle section of trachea

图3 淋巴结活检病理 A：瘤细胞弥漫浸润气管黏膜上皮(×100)； B：CD20阳性Fig.3 Pathological image of lymph node A: Diffuse infiltrates of lymphoid cells within the mucosa (×100); B: CD20+

图4 气管肿物消失 A：纵隔窗；B：肺窗Fig.4 The mass of trachea disappeared A: Longitudinal window; B: Lung window

讨 论

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤属罕见疾病，占非霍奇金淋巴瘤的8%[6]。自1983年Isaacson和Wright[7]首次提出了MALT淋巴瘤以来，各器官MALT淋巴瘤均有报道，但原发肺淋巴瘤(PPL)病例较为少见。PPL仅占所有肺恶性肿瘤的0.5% ～1%，占非霍奇金淋巴瘤＜1%，占结外淋巴瘤3% ～4%[8]。由于气管中黏膜相关淋巴组织较少，原发气管MALT淋巴瘤报道极为罕见[9]。

原发支气管MALT淋巴瘤是PPL中最常见类型，中位发病年龄为50 ～ 60岁，年龄＜30岁患者较为少见，男女发病无显著差异[10-11]。支气管MALT淋巴瘤临床症状缺乏特异性，如咳嗽、咳痰、胸闷、偶有咯血，多数患者无任何临床症状，很难与其他呼吸系统疾病相鉴别。影像学表现肺内多发病灶多见，单发病灶较为少见[12-13]，还可表现为形似肺炎的实变影及磨玻璃影，病灶内有空气支气管征或晕征，胸腔积液及胸膜受累较为少见。PET-CT在原发性肺MALT淋巴瘤诊断中作用有限，可能是因为原发性支气管MALT淋巴瘤细胞对造影剂的亲和力较低有关[14]。临床确诊需依赖支气管镜下或CT引导下肺穿刺活检确诊。

支气管MALT是位于黏膜固有膜层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，其在气道的黏膜免疫中起着重要作用。支气管MALT在生理状态下是不存在的，慢性炎性疾病中长期抗原刺激可引起黏膜淋巴组织中单克隆性细胞增殖，导致淋巴瘤发生、发展。据报道，MALT淋巴瘤与干燥综合征、类风湿关节炎、淀粉样蛋白沉积、胶原血管疾病、幽门螺杆菌感染、获得性免疫缺陷综合征、非结核分枝杆菌感染等有关[15-16]。本例患者2次痰培养结果示奇异变形菌、杀鲑气单胞菌、产气肠杆菌三种细菌定植，这为感染因素在支气管MALT淋巴瘤发病中作用提供依据。患者既往慢性胃炎伴反流病史，原发病灶部位在气管胸廓上口处，不排除患者由于反复呛咳，胃内容物反复刺激气道产生慢性炎症导致疾病发生的可能。这是已知报道的慢性胃炎患者伴气管MALT淋巴瘤第2例病例，之前仅有1例报道[17]。

支气管MALT淋巴瘤属于惰性B细胞淋巴瘤，具有无痛病程及良好预后[10，18-19]。其治疗方式多样，包括手术、放疗、化疗、姑息治疗等，尚无最佳治疗方式，目前文献报道数量较少，缺少前瞻性队列研究。Troch等[20]建议在没有症状的患者中，初始可行姑息治疗。但Ahmed等[21]报道了22例支气管MALT淋巴瘤，其中姑息治疗的6例患者中4例最终因疾病进展而接受化学治疗。手术被认为是局限性淋巴瘤的有效治疗方式[22]，但手术患者会出现胸部疼痛及肺功能受损[23]，影响患者生活质量，因此其手术治疗受到限制。本例患者原发肿瘤位置在气管上段，手术切除可能性极小。由于放射治疗存在潜在危险，应避免应用[23]。化疗是本例患者的最佳治疗选择[24]，既往认为苯丁酸氮芥及蒽环类药物治疗支气管MALT淋巴瘤患者有效，但本例患者第1疗程中出现了胸痛症状，心电图示一过性ST端抬高，因此限制了蒽环类药物应用。文献报道，伴有CD20抗原表达的患者对利妥昔单抗反应良好[23,25-26]。由于本例患者肿瘤细胞表达CD20抗原，化疗方案中包含了利妥昔单抗。

总之，原发气管MALT淋巴瘤是一种罕见疾病，由于其为惰性疾病，进展缓慢，预后良好。对于表达CD20的MALT淋巴瘤患者可以使用利妥昔单抗。