PET/MRI在儿童难治性癫痫定位诊断中的应用

张桂霞，卢 倩，党浩丹，刘雨田，刘丽英，刘家金，徐白萱，邹丽萍,

1解放军总医院 儿童医学中心，北京 100853；2首都医科大学 脑重大疾病研究中心，北京脑重大疾病研究院，北京 100069；3解放军总医院 核医学科，北京 100853

癫痫是中枢神经系统的常见疾病，全世界大约6 500万人患有癫痫[1]，多在儿童期发病，经过抗癫痫药物治疗，大部分患儿的发作可以得到控制，但有20% ～ 30%的患儿治疗效果欠佳，成为儿童难治性癫痫[2]。癫痫的病因复杂，包括结构、遗传、感染、代谢、免疫以及不明原因等[3]。随着检查技术的进步，越来越多的致痫因素被发现，针对病因的精准治疗，更有利于发作的控制。磁共振成像(MRI)是临床常用的检查方法，但有些难治性癫痫病例MRI显像为阴性。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)是近年来新兴的影像诊断方法，能够反映癫痫灶的代谢活动，但PET显像的分辨率较低，难以准确判断病灶的范围，而MRI检查对软组织的显像清晰，细节分辨率高[4]。随着神经影像学的发展，将PET与MRI成像融合，不但能发现大脑组织解剖结构异常，还能发现代谢及功能异常，为癫痫的诊断和病灶的定位提供了确切的依据。国外PET/MRI在小儿神经系统疾病的诊断及癫痫术前的定位诊断方面应用较多，但国内研究仍较少。本研究对61例难治性癫痫患儿采用PET/MRI检查，探讨其在临床中的应用价值。

资料和方法

1 资料 回顾性分析2015年9月- 2018月4月于解放军总医院行PET/MRI检查的61例难治性癫痫患儿资料。入组标准：1)符合难治性癫痫的诊断标准：应用两种以上抗癫痫药物，合理治疗6个月～ 1年，发作未减少50%；2)临床病史、EEG、MRI及PET/MRI资料完整。排除标准：1)不符合难治性癫痫诊断标准；2)有明确出生缺陷及遗传代谢性疾病等；3)临床资料不完整；4)依从性差，对检查治疗不能很好配合。入组患儿均经家长或监护人知情同意并签署同意书。

2 脑电图检查 入组患儿均行常规EEG检查，采用国际10-20系统，包括清醒和睡眠期脑电图监测。由2名专业医师分析脑电图，判断有无癫痫样放电及放电部位，观察基本节律是否正常。

3 MRI检查 利用MR扫描机对头颅进行常规横位、轴位、冠状位及矢状位T1WI、T2WI、FLAIR序列扫描。由磁共振室2名专业医师阅片，进行综合判读。

418F-FDG PET/MRI检查 61例患儿均在发作间期行18F-FDG PET/RMI显像，数据采集由德国Siemens公司Biograph mMR PET/MR仪完成。放射性示踪剂采用18F-FDG(放化纯度＞98%)，确认患儿无MRI检查禁忌证。检查前至少禁食4 h以上，按3.7 MBq/kg静脉注射18F-FDG，注射完毕后卧床休息40 min，开始PET和MRI同步扫描。采集图像：1)PET采集1个床位，采集8 min，采用基于超短回波时间(ultrashort echo time，UTE)序列为基础的衰减校正方法。2)MR序列在PET采集的同时同机进行，共40 ～ 45 min，采用12通道头部线圈，共采集7个序列，依次为PET/MR衰减校正序列，横断及冠状T2加权液体衰减反转恢复序列(transverse and coronal T2 fluid-attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)，T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列(T1 weighted imaging-three dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo，T1WI-3D-MPRAGE)、DWI序 列 最后采集。由两名有经验的核医学科医师共同双盲阅片，进行视觉分析，判断各部位放射性分布情况，以患者健侧或正常人相同部位的放射性摄取为标准，连续在两个层面上出现明确的高或低代谢区视为异常，两侧相应区域对比放射性活度降低或升高15%考虑为致痫灶[5]。对不合作的患儿检查前给予口服10%水合氯醛溶液镇静。

5 统计学处理 采用SPSS22.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数及百分数表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患儿一般情况 符合入组条件的难治性癫痫患儿61例，其中男性32例，女性29例，男女比例为1.1∶1。男性平均发病年龄(6.45±3.04)个月，女性平均发病年龄(7.21±3.44)个月，差异无统计学意义(P=0.37)。

2 EEG特征 61例入组患儿EEG均有异常放电，其中高度失律23例，不典型高度失律16例，弥漫性棘波、慢波5例，左额棘波、棘慢波4例，双额棘波、棘慢波4例，右颞慢波、尖波3例，左后头部棘慢、尖慢2例，顶叶尖慢波4例。

3 MRI阳性检出率 患儿均行MRI脑显像，未发现异常33例(54.1%)，发现病灶28例(45.9%)，其中囊肿1例，肿瘤1例，脑发育不良7例，胼胝体缺如1例，海马硬化1例，脑萎缩2例，其余15例为非特异性改变，阳性检出率45.9%。

4 PET/MRI特征 61例均于癫痫发作间期做了18F-FDG PET/MRI显像，全部显示为低代谢灶，单部位代谢减低24例(39.3%)，其中左侧代谢减低17例(70.8%)，右侧代谢减低7例(29.2%)；多部位代谢减低37例(60.7%)，其中左侧代谢减低15例(40.5%)，右侧代谢减低2例(5.4%)，双侧代谢减低20例(54.0%)。见表1。

5 PET/MRI与MRI定位致痫灶比较 在MRI阴性的33例中，PET/MRI显像单部位代谢减低10例(30.3%)，多部位代谢减低23例(69.7%)；MRI阳性的28例中，PET/MRI显像7例(25.0%)为单部位低代谢，21例为多部位低代谢(75.0%)，两种检查方法比较，PET/MRI显像多为多灶异常(χ2=7.50，P=0.006)。见表 2。

6 手术治疗 手术患儿19例，其中7例实施半球离断术，11例行癫痫灶切除术，2例行热凝术。在11例手术切除的患儿中，1例病理报告为中枢神经细胞瘤，1例左颞囊肿，9例病理报告为局灶性皮层发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)，其中FCDⅠ型6例，FCDⅡ型2例，FCDⅢ型1例。19例手术患儿中，16例(84.2%)患儿根据详细的神经系统查体、发作视频判断癫痫灶的起源、脑电图定位及PET/MRI显像定位与术中定位完全一致，随访时间6 ～ 18个月，其中2例(10.5%)(1例行半球离断术，1例行胼胝体前段切开并左额皮质热灼术)术后半年复发，但发作较术前减少50.0%，17例(89.5%)患儿术后无发作。

表1 61例难治性癫痫患儿PET/MRI显像异常代谢灶的分布Tab. 1 Distribution of abnormal metabolic focus in PET/MRI in 61 children with refractory epilepsy (n, %)

表2 PET/MRI与MRI定位致痫灶的比较Tab. 2 Comparison of epileptogenic focus between PET/MRI and MRI (n)

7 典型病例 患儿男，1岁9个月，癫痫，部分性发作6个月，视频脑电图(VEEG)：左额、中央区尖慢波发放。相继给予口服丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、左乙拉西坦等治疗6个月，发作未减少。既往史、个人史及家族史无异常。神经系统查体：右手不能抓握，右侧肌张力高，血尿代谢筛查均未见异常。PET/MRI示：双侧额顶交界区皮质放射性摄取减低，以左侧为著，同机MRI未见确切结构异常(图1)。经严格术前评估后，手术切除左侧额顶皮质组织(即致痫灶)。病理：镜检见皮质神经元排列构筑紊乱，部分灰白质界限不清，局灶灰白质交界区可见气球样细胞，白质内神经元增多，为FCDⅡb型。患儿为部分性发作，术前神经系统查体、VEEG、PET/MRI判断的病灶部位与术中发现一致。术后发作控制，随访6个月，复查EEG左侧中央区低电压(术后改变)。

图1 PET/MRI示：双侧额顶交界区皮质放射性摄取减低，以左侧明显(A图箭头所示)，同机MRI未见确切结构异常(B图)Fig. 1 PET/MRI showed a decrease in radioactivity uptake in the bilateral fronto-parietal junction cortex, which was evident on the left side (arrow on panel A). No structural abnormalities was found on the MRI (panel B)

讨 论

PET是将人体代谢所需的某种物质，标记上放射性核素(如18F、11C等)注入体内，利用符合探测技术进行数据采集和处理，通过对该物质的代谢聚集进行诊断的影像技术。通过特异性示踪剂测量，显示放射性药物在人体内的分布情况，从而确定体内某种代谢水平和生理功能，达到对疾病的早期诊断，具有很高的灵敏度和准确性[6]。PET/MRI是把PET的分子影像学和MRI显像两者技术融合于一体，一次扫描可以同时获得PET与MRI图像，实现大脑功能、代谢及解剖结构的精准融合。目前对于癫痫灶的定位，国内18F-FDG PET/CT应用较多，但是在检查过程中，患者将接受一定剂量的X线及PET辐射，儿童处于生长发育阶段，对放射线更敏感，并且自我修复能力差，接受过多的射线，危害更大。PET/MRI用于判断癫痫病灶避免了X线造成的电离辐射，结合发作间期或发作期EEG放电部位及临床症状学，进行术前评估，为癫痫外科手术治疗提供更精准的定位信息。

本研究共纳入61例难治性癫痫患儿，MRI脑显像，阳性检出率45.9%，与文献报道基本一致[7]。61例患儿均于癫痫发作间期行18F-FDG PET/MRI显像，全部显示为低代谢灶，其中单部位代谢减低17例，多部位代谢减低44例。在癫痫发作期，致痫灶神经元反复过度的超同步化放电，是一个显著的耗能过程，表现为高代谢灶，随后的发作间期无额外耗能，且致痫灶残留的神经元数量较正常脑组织少，故消耗能量较正常脑组织少，出现局部代谢减低[8]。国外文献报道18F-FDG PET所示的葡萄糖代谢减低区包含致痫灶，并且低代谢范围比手术区域大[9]。分析可能与病灶引起的神经传导网络损伤有关[10]。两种检查方法比较，PET/MRI更多的显像为多灶异常。

本组19例手术患儿中，2例(10.5%)术后半年复发，但发作较术前减少50%，17例(89.5%)术后无发作。Capraz等[11]研究24例MRI阴性、PET阳性颞叶癫痫病人行手术治疗，超过2/3的病人术后癫痫发作得到了控制。北京大学第一医院总结难治性癫痫手术患儿，行癫痫灶切除，术后无发作率可达到80%左右。当不能明确致痫灶，或为多灶性或全面性发作，无法行切除性手术时，给予姑息性手术，包括胼胝体切开或迷走神经电刺激手术，半数患儿可实现发作减少50%以上或发作程度减轻，与我们的研究结果接近[12]。

FCD是局部大脑皮质发育畸形，与成人和儿童癫痫相关，在病理学上分为3型，分别是FCDⅠ型、FCDⅡ型及FCDⅢ型[13]。本组11例行癫痫灶切除的患儿，术中发现致痫灶与PET/MRI异常代谢灶、EEG放电部位完全相符，9例(81.8%)病理报告为FCD，其中FCDⅠ型6例，FCDⅡ型2例，FCDⅢ型1例。有报道称FCD是癫痫最常见的神经病理类型[10]，在手术病人中占20% ～ 50%。Serino等[14]研究了36例FCD所致的癫痫患儿，其中26例(72.2%)为药物难治性癫痫，手术切除是控制发作的有效措施。国外文献报道，在MRI阴性癫痫患者中，术前用PET/MRI融合定位致痫灶，判断手术切除范围，术后87%的癫痫患者发作得到控制，在发作间期应用PET/MRI定位低代谢病灶，是临床实践中用于癫痫术前评估的一种行之有效的方法[15-16]。我们的研究也证实了这个发现。发作间期PET/MRI的典型表现为致痫灶葡萄糖代谢减低，低代谢可以由很多因素引起，包括神经元缺失，神经功能不能联系，神经功能失调，突触密度减低或过度抑制等[17-18]。

EEG代表脑电生理，MRI反映解剖结构，18FFDG-PET/MRI融合显像既能从解剖结构又能从代谢方面反映脑细胞功能，早期发现致痫灶。临床上可首选EEG、MRI等初步检查寻找致痫灶，当MRI没有发现明显的结构异常，而EEG有局部放电，结合患儿发作视频、临床症状学及神经系统详细查体初步判断癫痫是由局部病灶引起时，再选择PET/MRI显像以进一步明确致痫灶。EEG联合PET/MRI能提高致痫灶的检出率，并对术前评估提供更精确的定位，帮助神经外科医生选择手术适应证，术中判断需要切除的病灶范围，术后判断预后，提高手术疗效，达到控制癫痫发作的目的。总的来看，18F-FDG PET/MRI显像为难治性癫痫患儿无创术前精准定位提供了一种可能，但其价格较昂贵，限制了其在临床中的应用。

Shin等[19]、Fernandez等[20]研究难治性癫痫手术患者，发现PET/MRI融合显像比单独应用MRI或PET更能提高潜在致痫灶的检出率，尤其是对于MRI检查阴性病例，PET/MRI更有利于术中电极的安放及手术定位。与PET/CT相比，PET/MRI辐射剂量小，更适用于儿童这一特殊群体，并且对于软组织分辨率，MRI有其独特的优势[21]。虽然PET/MRI具有许多优点，但仍然需要多中心、大样本量进一步研究其临床应用。