11例多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血患者的临床特征分析

熊 皓，程 艳，陈小青，黄纯兰

西南医科大学附属医院 血液内科，四川泸州 646000

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是由于患者免疫调节紊乱，导致红细胞破坏增多而引起的溶血性贫血[1]。根据是否存在重大疾病可分为原发性自身免疫性溶血性贫血和继发性自身免疫性溶血性贫血。随着诊疗技术的提升，初诊时单纯的自身免疫性溶血性贫血所占比例在减少，而具有克隆性和确定性淋巴疾病或未分类的基础性淋巴样增生患者的比例在增加；且继发型被认为在其中约占50%[2]。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)合并自身免疫性溶血性贫血较少见，国内外相关研究较少，且多为个案报道[3-4]。本研究回顾性分析了我院血液内科收治的11例多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血患者的临床资料、治疗过程及预后，以提高临床医生对本病的认识。

资料和方法

1 资料 病例资料均来源于2013-2018年西南医科大学附属医院血液内科住院的11例多发性骨髓瘤患者，中位年龄60.73(41 ～ 77)岁，其中男4例，女7例；所有患者的诊断均符合中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)诊断标准[5]，自身免疫性溶血的诊断则依据血管外溶血的依据(血红蛋白下降伴网织红细胞计数、间接胆红素及乳酸脱氢酶升高)和直接抗人球蛋白阳性(Coombs实验阳性)；详细临床资料见表1、表2。

2 治疗 1)自身免疫性溶血性贫血的治疗：所有患者若无激素使用禁忌，均使用泼尼松1 mg/(kg·d)作为一线治疗。化疗方案中含糖皮质激素的病例从化疗结束后开始使用，达最大疗效后逐步减量，总疗程维持3个月。2)多发性骨髓瘤的治疗：除1例初诊时伴有严重的肺部二重感染而未化疗外，其余10例病人均采用相应的化疗方案治疗多发性骨髓瘤，其中9例的化疗方案中含有沙利度胺。具体化疗方案及疗程见表2。3)支持治疗：血红蛋白低于60 g/L且出现贫血症状的患者，若无交叉配血困难，均给予输注红细胞支持治疗。

3 观察指标 1)患者年龄、性别、首发症状、血常规、Coombs实验、血清乳酸脱氢酶(LDH)、网织红细胞百分比(%)、血清总胆红素、间接胆红素、肌酐(Cr)、血清免疫球蛋白、免疫固定电泳、骨髓浆细胞比例、细胞分子遗传学检查；2)X线或CT等影像学检查结果；3)疗效及预后。

结 果

1 临床表现 11例中有6例以骨痛起病，其余5例以不同程度的头晕、乏力等贫血症状为首发表现。5例自身免疫性溶血性贫血发生在首次诊断多发性骨髓瘤时；其余6例自身免疫性溶血性贫血发生在化疗过程中。10例在发生自身免疫性溶血性贫血时均伴有不同程度的感染，以肺部感染为主，其中4例为严重肺部二重感染。

2 实验室指标 11例发生溶血时中位血红蛋白为67(34 ～ 97) g/L，中位网织红细胞比例为4.05(1.03 ～7.51)%，中位球蛋白为58.4(23.2 ～ 130.8) g/L，中位总胆红素为8.7(5.5 ～ 271.0)μmol/L，中位β2微球蛋白为7.6(2.56 ～ 27.00) mg/L。11例溶血发作时Coombs实验阳性率为100%，且均为温抗体型AIHA；11例中，9例多发性骨髓瘤为IgG型，2例为IgA型；多发性骨髓瘤分期均为ISS分期Ⅲ级，R-ISSⅢ期4例、Ⅱ期6例，1例因检查未完善无法进行R-ISS分期；2例未进行细胞遗传学检查，9例遗传学检查的患者中，中危3例，低危6例。

3 疗效及预后 11例中，4例因严重肺部二重感染住院期间死亡；4例骨髓瘤血清学得到缓解(血清球蛋白水平减少大于25%)，其中2例对激素治疗效果敏感，血红蛋白水平能稳定在100 g/L以上；激素治疗效果评估见表3。11例中1例失访，1例存活，9例死亡；其中7例死于严重的感染，1例死于肺部栓塞，1例死于高钾血症引起的心律失常。死亡患者中位生存期为7(1 ～ 28)个月。

讨 论

多发性骨髓瘤是起源于骨髓单克隆浆细胞的恶性肿瘤，是血液系统常见的恶性肿瘤之一，年发病率1.3 ～ 5/10万，中位发病年龄为57 ～ 63岁，随着中国老龄化社会的进程，可以预期其在中国的发病率将会进一步上升[6-7]。考虑宿主免疫力功能障碍和浆细胞的异常克隆性增生是多发性骨髓瘤的显著特征[8]。而自身免疫性溶血性贫血又存在着自身免疫功能的紊乱，从发病机制来看，免疫异常是二者的共同发病机制，但多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血发病较少，虽然目前国内外已有相关文献报道，但多为个案，且较少阐明自身免疫性溶血性贫血与多发性骨髓瘤的关系。因此，有必要对多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血的患者临床特征进行探讨，提高对本病的认识。

由于多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血发病的稀有性，其发病机制目前尚不清楚；结合多发性骨髓瘤和自身免疫性溶血性贫血各自的病因，目前多认为多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血的发生与免疫紊乱有关。既往有研究认为多发性骨髓瘤患者发生感染的机制可能与骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞产生了IL-6和血管内皮生长因子(VEGF)有关，二者的表达抑制了多克隆抗体的生成，降低了CD4/CD8比值，使NK细胞和树突状细胞被抑制，改变了免疫微环境，降低了患者免疫力，从而增加了其感染概率。即多发性骨髓瘤患者感染的发生与免疫紊乱有关。本研究中，多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血的患者并发感染有10例，也说明了多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血患者体内存在免疫紊乱。

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表3 多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血患者激素治疗自身免疫性溶血性贫血疗效评估Tab. 3 Evaluation of the efficacy of hormone therapy for multiple myeloma with autoimmune hemolytic anemia in 11 cases

本研究11例中，7例在使用化疗方案时亦使用糖皮质激素治疗，7例血红蛋白改善情况与骨髓瘤缓解情况基本一致。同时，3例Coombs实验在多发性骨髓瘤化疗过程中转阴，结合多发性骨髓瘤和自身免疫性溶血性贫血治疗效果的一致性，考虑多发性骨髓瘤与自身免疫性溶血性贫血之间可能存在关系。另外有研究报道，在自身免疫性溶血性贫血的4种发病类型中，温抗体型的IgG型占自身免疫性溶血性贫血的65% ～ 70%[9-10]。这与本研究中10例均为IgG型一致。有研究认为，随着多发性骨髓瘤患者体内瘤细胞逐渐增生、增多，机体失去免疫监视功能，无法识别自身细胞，而有利于自身抗体产生，尤其在IgG型多发性骨髓瘤患者中，自身抗体IgG包被的红细胞黏附于巨噬细胞的FC受体，致体内红细胞破坏，从而引起自身免疫性溶血性贫血[11-12]。但是，由于大多数的多发性骨髓瘤病人都有免疫异常，而多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血的发生率却极低，说明除了免疫紊乱以外，还有其他的因素促进了多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血的发生，这需要进一步研究以明确其发病机制。

本研究中，9例的化疗方案中含有沙利度胺。Darabi等[13]就来那度胺在治疗多发性骨髓瘤的过程中诱发的自身免疫性溶血性贫血的进行了报道；Gesundheit等[14]也报道了1例在使用干扰素(INF-a)治疗多发性骨髓瘤的过程中出现自身免疫性溶血性贫血的病例。本研究中，6例在化疗过程中出现了自身免疫性溶血性贫血，且6例均使用了含有沙利度胺或其衍生物的化疗方案。而沙利度胺及其衍生物来那度胺等作为一种免疫调节剂，已被证实具有抗肿瘤血管生成和免疫调节作用[15]。

本研究中，5例(R-ISS分期Ⅱ期3/5，Ⅲ期2/5)在初诊时即出现自身免疫性溶血性贫血，6例(R-ISS分期Ⅱ期3/5，Ⅲ期2/5，1例病人未分期)在治疗过程中出现溶血相关症状。追踪病人预后，初诊时即出现自身免疫性溶血性贫血的患者死亡率为60%，其中1例死于肺栓塞、1例死于高钾血症、1例死于严重的感染。治疗过程中出现自身免疫性溶血性贫血的6例(6/6)均死于严重的感染或其并发症。死于感染的7例均处于ISS分期Ⅲ期，2例处于中危，4例处于低危。分析7例死于感染的原因，主要由于正常免疫球蛋白生成减少、细胞及体液免疫功能低下、化疗及激素应用，使患者易并发感染[16-18]。对比不同时间点出现自身免疫性溶血性贫血的患者，治疗过程中出现自身免疫性溶血性贫血者更易并发感染，感染后死亡率高。诊断时出现自身免疫性溶血性贫血病例的生存期为5.9个月，治疗过程中出现自身免疫性溶血性贫血病例的生存期为11.3个月，因此我们认为多发性骨髓瘤患者在治疗过程中出现自身免疫性溶血性贫血，提示易出现感染及预后不良。Kashyap等[19]进行的一项多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血前瞻性研究也得出相同的结论，当然本研究样本量少，无法进行统计学分析，需要扩大样本量进行进一步研究以明确二者之间的关系。

综上所述，多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血临床少见，本组11例中9例均为老年患者，免疫功能紊乱可能是两者发病的共同原因。多发性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性贫血的患者因严重感染、溶血的发生，病情严重，进展更快，总体预后差，死亡率高。对于这部分病人临床医生应提高警惕。