醒脑静辅助奥氮平治疗主动脉夹层腔内隔绝术后谵妄45例*

解鑫隆，徐朝军，尹晓清，王兆礼，杨 进，程 宇，张胜康

湖南中医药大学第一附属医院心胸外科，湖南 长沙 410007

主动脉夹层起病急、进展快、死亡率高，是一种非常凶险的心血管疾病，根据夹层的发生部位及累及范围主动脉夹层可分为Stanford A型及Stanford B型。Stanford A型夹层累及升主动脉及主动脉弓，主要以传统的外科手术治疗为主。Stanford B型夹层累及降主动脉起始部以远，目前主要以主动脉腔内隔绝术（EVE）治疗为主。术后谵妄是主动脉夹层围手术期常见的神经系统并发症之一［1-2］。术后谵妄的患者可出现情绪激动或躁动不安，最终可引起主动脉破裂，并且导致患者住院时间延长、住院费用增加，影响患者预后。奥氮平近年来已被广泛用于谵妄的治疗，醒脑静是一种中成药制剂，具有清热解毒、开窍醒脑等作用，临床上主要用于中枢神经系统疾病的辅助治疗。近年来，笔者将醒脑静辅助奥氮平与单独奥氮平治疗Stanford B型主动脉夹层腔内隔绝术后谵妄的疗效进行了比较，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2011年10月至2016年10月在湖南中医药大学第一附属医院就诊的90例Stanford B型主动脉夹层腔内隔绝术后谵妄患者随机分为2组。观察组45例，其中男26例，女19例；平均年龄（54.6±10.3）岁；体质量（70.3±13.6）kg；合并症：高血压37例，糖尿病7例，房颤5例，脑血管病7例；低氧血症11例；吸烟史27例，酗酒史13例；夹层累及14例；平均手术时间（4.1±1.1）小时；平均机械通气时间（12.2±3.9）小时；谵妄类型：安静型11例，活跃型5例，混合型29例。对照组45例，其中男24例，女21例；平均年龄（55.3±9.7）岁；平均体质量（67.1±11.8）kg；合并症：高血压35例，糖尿病10例；房颤3例，脑血管病6例；低氧血症9例；吸烟史23例，酗酒史9例；夹层累及11例；平均手术时间（4.3±1.3）小时；平均机械通气时间（11.5±3.7）小时；谵妄类型：安静型151例，活跃型4例，混合型26例。2组患者性别、年龄、体质量、合并症、吸烟史、酗酒史、手术时间、机械通气时间、谵妄类型等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 纳入：1）术前经CT血管成像（CTA）诊断为Stanford B型主动脉夹层，并行EVE者；2）年龄＞18岁；3）ICU滞留时间＞24小时者；4）诊断为谵妄者；5）符合知情同意原则，且签署知情同意书者；6）经医院伦理学委员会批准。

1.3 排除标准 排除：1）术前诊断有精神疾病者；2）精神药物成瘾者；3）术后昏迷不能苏醒者；4）近3个月及术后有脑血管疾病发生者；5）严重肝肾功能不全者；6）不能完成资料收集者。

1.4 治疗方法 2组患者在相同条件下行EVE，术后返回ICU进一步治疗。对照组在原发病治疗的基础上给予奥氮平（美国礼来公司，批号：H20090945）2.5 mg，医生根据病情控制情况酌情增加剂量，最大剂量10 mg，口服或鼻饲，1次/d。观察组在对照组的用药基础上以醒脑静注射液（河南天地药业股份有限公司，批号：20100908）20 mL+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注。2组均连续治疗1周。

1.5 观察指标 谵妄持续时间、术后住院时间、合并症发生率、住院期间病死率、不良反应发生情况以及患者谵妄确诊时（T0）、治疗后 24 小时（T1）、治疗后 48 小时（T2）、治疗后 76 小时（T3）时 C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）水平（ELISA 试剂盒由美国RD公司提供）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 谵妄持续时间、术后住院时间观察组均短于对照组（P＜0.05），住院期间合并症发生率观察组低于对照组（P＜0.05），住院期间病死率2组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 炎症因子 CRP、TNF-α、IL-6水平同组治疗后各时间节点较T0时显著降低（P＜0.05），并随时间的推移呈下降趋势；治疗后各时间节点观察组较对照组下降明显（P＜0.05）。见表 2。

表2 2组治疗前后炎性因子水平比较（±s）

表2 2组治疗前后炎性因子水平比较（±s）

注：*表示与T0比较，P＜0.05；#表示同时间点与对照组比较，P＜0.05

组别 时间点 CRP/（m g·L-1） TN F-α/（ng·L-1） IL-6/（ng·L-1）T0 136.5±23.9 153.6±29.8 90.6±17.8对照组 T1 103.1±16.7* 137.3±26.4* 79.8±13.5*T2 65.7±10.3* 96.7±17.6* 61.6±9.8*T3 35.6±7.8* 51.4±9.3* 35.4±6.5*T0 143.8±27.1 156.1±31.6 91.1±17.3观察组 T1 86.8±15.7*# 119.6±21.3*# 70.6±10.3*#T2 49.6±8.3*# 73.9±17.5*# 49.3±8.5*#T3 13.7±3.9*# 33.5±5.6*# 20.6±4.6*#

2.3 不良反应 治疗期间2组患者未出现严重不良反应及椎体外系反应，对照组出现嗜睡3例，转氨酶轻度升高1例；观察组出现嗜睡1例，皮疹1例，2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

急性主动脉夹层以往保守治疗死亡率很高，传统的外科开胸手术创伤大，并发症多，亦具有较高的死亡率［3］。随着影像诊断及介入技术的发展，目前对于StanfordB型主动脉夹层主要采用EVE治疗，它具有创伤小，成功率高，手术时间短，恢复快，效果可靠等优点，近年来发展迅速［4-5］。近年研究显示Stanford B型主动脉夹层术后谵妄发生率亦较高（20.81%）［6］。

术后谵妄一般在术后早期急性发作，以注意力不集中、认知改变、思维紊乱为特征，临床上可表现为3种类型：活跃型、安静型和混合型，活跃型容易发现，而后两种在ICU内更常见，也更容易漏诊［7］。谵妄可延长患者住院天数、增加医疗费用、降低远期认知功能和增加病死率［8-9］，但是谵妄发生的病理生理机制很复杂，目前尚不完全清楚，有研究表明炎症反应在其中发挥重要作用［10］。手术、感染、失血、缺氧等诱导产生的大量炎症因子可通过多种途径透过血脑屏障引发中枢神经系统的炎症反应，从而导致神经元及突触功能障碍，促使术后谵妄的发生。其中CRP、TNF-α、IL-6是参与中枢神经系统炎症反应的重要炎症因子，多项临床研究显示 CRP、TNF-α、IL-6 水平升高可预测术后谵妄发生［11-13］。本研究通过使用重症医学意识模糊评估法（CAM-ICU）早期筛查出谵妄患者，分别给予醒脑静辅助奥氮平治疗及单纯奥氮平治疗，将血清CRP、TNF-α、IL-6水平结合患者谵妄持续时间、术后住院治疗时间、合并症发生率、病死率、不良反应等指标进行比较，从有效性、安全性方面了解醒脑静辅助奥氮平治疗EVE后谵妄的疗效。

对于谵妄的干预应以“预防”为主，尤其应首先考虑运用非药物手段去除导致谵妄发生的危险因素，“集束策略（ABCDE Bundle）”可以明显降低谵妄的发生率［14］。而对于已经出现的谵妄，应在消除诱因、纠正危险因素的前提下予以积极的药物治疗。奥氮平是一种新型的非典型抗精神病用药物，对于谵妄的治疗具有良好的效果，尤其对于患者激越行为的控制疗效显著，但由于奥氮平具有H1和α1受体的阻滞作用亦可引起嗜睡、意识不清甚至昏迷等不良反应［15］。醒脑静注射液的主要成分为麝香、栀子、冰片、郁金等药物，具有凉血活血、开窍醒神、清热解毒等功效。

现代药理学研究发现，醒脑静注射液对夹闭大鼠颈总动脉造成的脑缺血再灌注损伤组织有保护作用，能有效降低血清及脑组织内NO、IL-1β、TNF-α、MMP-9水平，减轻氧化应激反应及炎症作用，改善缺血再灌注损伤［16］。醒脑静亦能有效降低急性脑出血患者 TNF-α、Hs-CRP、IL-6 水平，改善NIHSS评分及GCS评分，可更好地缓解临床症状［17］。本研究显示醒脑静辅助奥氮平治疗后各时间节点CRP、TNF-α、IL-6水平较单纯奥氮平治疗组明显降低，且谵妄持续时间、术后住院时间亦明显缩短。2组合并症发生率观察组较对照组低，病死率、不良反应发生情况差异无统计学意义。

综上所述，醒脑静辅助奥氮平治疗EVE后谵妄比单纯奥氮平治疗效果好。考虑主要由于醒脑静辅助奥氮平，通过抑制炎症反应发挥神经功能保护作用，从而达到缩短患者谵妄持续时间及术后住院时间，减少合并症发生率，改善患者预后的目的。