HE4、AFP、CA125和CEA在卵巢癌中的诊断意义

黄汉陵 徐 航 向安琳

(十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)体检中心，十堰442000)

卵巢癌作为妇科常见的三大恶性肿瘤之一，预后极差。由于卵巢癌早期无明显临床症状，发病隐匿，进展迅速，因此接近80%的女性患者就诊时已属晚期，患者 5 年生存率仅为30%，其患病致死率居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，严重威胁妇女的生命和健康[1,2]。然而，经早期诊断及治疗卵巢癌患者 5 年生存率则达 90%，因此早期、有效、高特异性和灵敏度的诊断卵巢癌对改善患者的预后十分重要[3,4]。肿瘤标记物是作为主要反映肿瘤存在的一类化学物质，可有效提示肿瘤细胞的发生、分化及生物学功能的改变，对肿瘤的鉴别诊断、预后判断及治疗指导有直接的提示作用。本研究主要通过分析本院2015年7月～2017年7月收治的100例卵巢癌患者，应用电化学发光免疫分析技术检测患者血清中人附睾蛋白4(Human epididymis protein4，HE4)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、糖类抗原125(Carbohy-drate antigen，CA125)和癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)水平变化进行统计分析，来探讨这四种肿瘤标记物在卵巢癌中的联合诊断作用和意义。

1 对象与方法

1.1对象 选取2015年7月～2017年7月本院收治的100例卵巢癌患者为实验组，选取同期健康体检女性患者50例为对照组。卵巢癌患者均经病理学确诊，经本院伦理委员会同意，患者自愿接受临床检查，并签署知情同意书。实验组卵巢癌患者分为：卵巢癌组(48例)和良性病变组(52例)。 卵巢癌组患者平均年龄(52.67±8.36)岁；其中卵巢浆液性腺癌33例，黏液性腺癌7例，低分化腺癌8例。按FIGO临床分期标准，其中患者Ⅰ期8例，Ⅱ 期10例，Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。良性病变组患者平均年龄(49.82±9.51)岁；其中浆液性囊性瘤18例，卵巢成熟性畸胎瘤17例，子宫平滑肌瘤10例，卵巢子宫内膜异位症7例。选取同期健康体检女性患者50例为对照组，平均年龄(50.92±10.17)岁，无高血压、糖尿病等慢性病；心肝肺肾功能正常；经超声检查证实无乳腺及卵巢肿块。

1.2检测方法 收集患者清晨空腹静脉血5 ml，分离血浆并低温离心2 000 r/min 15 min，取血清待检。采用ELISA法检测患者血清中HE4浓度，按照配套试剂盒的操作说明严格进行实验。采用电化学发光全自动免疫分析仪Roche Elecsys 2010及原装配套试剂盒检测患者血清中AFP、CEA和CA125浓度，均按照配套试剂盒的操作说明严格进行实验。肿瘤标志物正常参考值分别为：AFP<0～15 ng/ml，CEA<10 ng/ml，CA125<35 U/ml。

2 结果

2.1患者血清HE4、AFP、CA125和CEA浓度的变化 与对照组相比，良性病变组和卵巢癌组患者血清内HE4、AFP、CEA 和CA125浓度有明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与良性病变组患者相比，卵巢癌组患者血清内HE4、AFP、CEA 和CA125浓度有明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2血清肿瘤标志物单独检出率和联合检出率 如表2所示，卵巢癌组、妇科良性疾病组和正常对照组HE4、AFP、CEA 和CA125单项检测、联合检测的阳性率。卵巢癌组单项检测的阳性率分别为HE4(61.54%)、AFP(67.31%)、CEA (78.85%)和CA125(80.77%)，卵巢癌组HE4、AFP、CEA 和CA125单项检测的阳性率均明显高于对照组和良性病变组，差异具有统计学意义(χ2=47.82；χ2=56.69；χ2=94.59；χ2=90.86；P<0.05)。卵巢癌组HE4+AFP+CEA+CA125的联合检出率明显高于各指标的单独检出率(χ2=16.13；χ2=12.13；χ2=5.28；χ2=4.31；P<0.05)。

2.3HE4、AFP、CEA 和CA125诊断性评价 如表3所示，卵巢癌组患者HE4、AFP、CEA 和CA125进行灵敏度、特异度比较发现，卵巢癌组患者血清中检测CEA灵敏度最高，HE4特异度最强。卵巢癌组HE4+AFP+CEA+CA125的联合检出的特异度、灵敏度和阳性预测值均明显高于各指标的单独检出，阴性预测值有所下降。其中，HE4+AFP+CEA联合检测的灵敏度为89.23%和特异度为84.56%；HE4+AFP+CA125联合检测的灵敏度为93.78%和特异度为89.74%；AFP+CEA+CA125联合检测的灵敏度为88.15%和特异度为78.45%。三组指标分别联合检测的特异度和灵敏度均明显低于HE4+AFP+CEA+CA125的联合检出，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1患者血清HE4、AFP、CEA和CA125浓度的变化

Tab.1ChangesinserumHE4,AFP,CEAandCA125concentrationsinpatients

GroupsnHE4 (pmol/L)AFP(ng/ml)CEA(ng/ml)CA125(U/mL)Control5058.46±7.213.26±0.352.67±0.3317.56±2.37Benign lesion4861.59±6.581)3.47±0.311)3.58±0.421)43.25±4.131)Ovarian cancer52451.28±36.751)2)19.57±1.641)2)32.94±3.161)2)322.74±18.561)2)

Note:Compared with the control group,the difference was statistically significant,1)P<0.05;compared with benign lesion group,the difference was statistically significant,2)P<0.05.

表2血清肿瘤标志物单独检出率和联合检出率(%)

Tab.2Serumtumormarkersindividualdetectionratesandcombineddetectionrates(%)

GroupsnHE4AFPCEACA125Combined detectionControl501(2.00)2 (4.00)0(0.00)1(2.00)1(2.00)Benign lesion489(18.75)7(14.58)3(6.25)4(8.33)4(8.33)Ovarian cancer5232(61.54)35(67.31)41(78.85)42(80.77)49(94.23)χ247.8256.69109.2290.86P0.000.000.000.00

表3HE4、AFP、CEA和CA125诊断性评价

Tab.3DiagnosticevaluationofHE4,AFP,CEAandCA125

GroupsSensitivitySpecificityPositive predictive valueNegative predictive valueHE487.5080.0087.5080.00AFP85.2966.6782.8670.59CEA88.8943.7578.0563.64CA12587.5071.6783.3382.75Combined detection97.8796.4396.0066.67

3 讨论

HE4是B7家族成员，首次是在人附睾上皮细胞中被发现，是一种与附睾和生殖特异度相关的蛋白。研究表明，在正常卵巢组织 HE4 蛋白呈不表达或低表达状态，但在卵巢癌组织内 HE4 蛋白显著高表达[5,6]。HE4可作为临床诊断和辨别卵巢癌的一个新型重要肿瘤标志物，在区分卵巢良性病变和恶性肿瘤的方面效果更优[7,8]。HE4具有较高的特异度和灵敏度，尤其在卵巢癌的早期筛查中具有较大的诊断优势。AFP是胚胎时期由卵黄囊产生的一种特殊糖蛋白，是胎儿血清最常见的组成成分[9,10]。当卵巢癌发生时，AFP基因被肿瘤细胞激活，血清内AFP浓度升高，其体内水平含量的高低与肿瘤生物学特性、分化程度及病情的发展程度均具有一定的相关性，研究表明，甲胎蛋白是用于诊断卵巢癌的十分主要的特异性生化指标，在癌症的鉴别诊断、疗效评估和预后监测等方面均具有较高的特异度与敏感度[10,11]。CEA作为广谱的肿瘤标志物，其常用于临床辅助诊断肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌及胃癌等恶性肿瘤，在众多肿瘤患者血清中均呈现高表达状态[12,13]。CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的特异性肿瘤标志物，可在卵巢癌、子宫内膜癌及乳腺癌其他恶性肿瘤疾病中存在较高的检出率[14,15]。

本研究结果表明，卵巢癌组患者血清内HE4、AFP、CEA 和CA125浓度明显高于对照组和良性病变组患者，同时本研究还发现卵巢癌组单项检测的阳性率分别为HE4(61.54%)、AFP(67.31%)、CEA (78.85%)和CA125(80.77%)，其单项检测的阳性率均明显高于对照组和良性病变组，说明肿瘤特异性标志物HE4、AFP、CEA 和CA125在卵巢癌患者体内呈高表达状态，并有明显的检测意义和临床诊断性。针对卵巢癌患者血清肿瘤标志物分析比较可知，卵巢癌组HE4+AFP+CEA+CA125的联合检出率明显高于各指标的单独检出率，且肿瘤血清标志物联合检测特异度、灵敏度和阳性预测值均明显高于各指标的单独检出，三组指标分别组合的联合检测的特异度和灵敏度均明显低于HE4+AFP+CEA+CA125的联合检出，说明在卵巢癌的诊断过程中，应用HE4、AFP、CEA 和CA125的联合诊断可有效提示患者卵巢癌的发生发展状况，提高卵巢癌的临床诊断性、与卵巢良性病变区分的特异性。

综上所述，及时有效的检测女性患者体内HE4、AFP、CEA 和CA125的浓度变化，有助于提示患者生殖系统组织癌变；联合检测患者体内HE4、AFP、CEA 和CA125的浓度变化可有效提高患者卵巢癌的诊断率，为临床诊断、辨别和治疗卵巢癌提供了良好的数据依据，值得临床实验室推广使用。