局部晚期宫颈癌同步化疗方案疗效与毒性反应分析*

任康，申良方，周琴，黄昕琼

（中南大学湘雅医院 肿瘤放疗科，湖南 长沙 410008）

宫颈癌发病率位居全球女性肿瘤第二位，死亡率居第四位[1]。在发展中国家，由于保健意识的缺乏和医疗资源的相对短缺，宫颈癌仍为严重危害妇女健康的疾病，其中一半以上宫颈癌发现时即为局部晚期（IB2～IVA期，locally advanced cervical cancer,LACC）。目前LACC的标准治疗方案为同步放化疗，接受根治性放化疗的LACC患者的完全缓解率为70%～85%，5年总生存率约为60%，约有29%～38%的患者会出现复发，复发的宫颈癌患者5年生存率仅为3.8%～13.0%[2-3]，可见LACC的局控率和预后尚不令人满意。

理想的预后取决于放疗敏感性并受制于治疗相关不良反应，加入同步化疗增强了放疗的细胞毒性作用，有利于消灭远处微转移灶提高局部控制率。基于1999年-2000年5项大型随机对照试验的结果：以顺铂为基础的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）相比单纯放疗可使得5年生存率提高6%，死亡风险下降30～50%[4]。2018年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）宫颈癌指南已将以顺铂为基础的同步化疗方案作为一线化疗方案，含铂类的同步放化疗已成为LACC患者的标准治疗，同时化疗的加入一定程度上增加了毒性反应的发生率。据文献报道含铂类的不同化疗模式疗效和生存获益存在差别，目前尚无标准的同步化疗方案及剂量，关于宫颈癌同步化疗方案是应用单药、联合用药、药物剂量、给药方式及给药周期等均在进一步研究中，仍有争议。现有研究证实含铂类的双药方案的疗效和预后优于单药顺铂周方案[5]，如紫杉烷类联合铂类的化疗方案曾广泛应用于LACC，但双药联合化疗的毒副作用增加，患者常可能因不能耐受或依从性降低而不能达到足量化疗剂量，影响疗效。有学者认为可通过增加顺铂的剂量如顺铂75 mg/m2每3周给药1次相比顺铂40 mg/m2每周方案的预后更好，毒性反应并没有增加[6]。目前结合临床用药实际情况对不同同步化疗方案的近期疗效和近期毒性的研究十分有限。

因此，本研究对湘雅医院LACC患者常用的3种含顺铂的同步化疗方案的近期疗效和毒性反应进行回顾性研究，为寻找高效低毒的个体化同步化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对本院2014年1月1日-2017年6月30 日初诊宫颈癌患者进行回顾性分析。入选标准：①经本院或外院病理切片宫颈病理活检确诊为宫颈鳞癌或腺癌；②国际妇产科协会（The International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO） 分期（2009年）在IB2-IVA期初治宫颈癌患者；③ 首次就诊，无放化疗治疗史；④卡氏（Karnofsky,KPS,百分法）功能状态评分 ≥70分；⑤患者病理资料、临床资料完整；⑥ 无同步放化疗禁忌证，完成全程同步放化疗治疗计划。收集的信息包括：初次确诊宫颈癌时年龄、FIGO分期、病理类型、肿瘤直径（通过CT或MRI测得的最大直径）、肿瘤体积［由CT和MRI融合后在放射治疗计划系统（Treatment Planning System,TPS）自动计算肿瘤体积（gross tumor volume,GTV）］、有无阳性盆腔淋巴结、有无阳性腹主动脉旁淋巴结（阳性淋巴结标准定为在CT或MRI上测量的短径大于1 cm）、治疗前血红蛋白含量等。共收集274例接受同步放化疗的LACC患者，其中有5例患者未完成同步放化疗，20例患者未进行同步化疗，最终纳入分析的有249例LACC患者。

1.2 方法

1.2.1 放射治疗 所有宫颈癌患者均完成三维适形调强放疗联合192 Ir高剂量腔内照射。三维调强适形放疗照射范围：上界为第5腰椎上缘，下界为闭孔下缘，包括子宫、GTV、子宫旁组织和阴道上部、髂总、阴道旁组织、髂外、髂内、闭孔淋巴结引流区。计划靶体积（planning target volume,PTV）以临床靶区（clinical target volume,CTV）为基础外放0.5～1.0 cm。采用6 MV X射线、热塑膜体位，处方剂量95% PTV 45～50 Gy/1.8～2 Gy/25～28次，5 次 /周。盆腔外照射放疗1次/d，每周5次，同时对阳性盆腔淋巴结同步加量至55～60 Gy。在全盆野照射2周后开始腔内近距离后装治疗，2次/周，每次A点参考剂量 5～6 Gy，总剂量 30～36 Gy。

1.2.2 同步化疗方案 A组：多西他赛（75 mg/ m2）D1+顺铂（75 mg/m2）D2，或紫杉醇（135 mg/ m2）D1+顺铂(75 mg/m2）D2方案，每3周重复，持续2～3周期；B组：顺铂75 mg/m2，每3周重复，持续2～3周期；C组：顺铂单药（40 mg/m2）每周方案，持续5～6周期。

1.3 近期疗效评价

所有患者在同步放化疗前及治疗结束后3个月均接受妇科检查、胸片、骨扫描、胸腹部CT及盆腔影像学检查MRI评估病情。疗效评价标准按照2009年《实体瘤疗效评估标准》1.1版[6]。① 完全缓解（complete response,CR）：肿瘤病灶完全消除，肿瘤缩小率100%；②部分缓解（partial response,PR）：肿瘤病灶至少缩小30%；③疾病进展（progressive disease,PD）：肿瘤病灶增大至少20%，且肿瘤直径最少增大5 mm，除原有病灶外的新发病灶均考虑疾病进展；④疾病稳定（stable disease,SD）：肿瘤病灶缩小未达PR标准且增大未达PD标准。本研究的近期有效率为：CR/总观察例数。

1.4 评价指标

近期毒性反应评价以治疗开始至治疗结束后90 d的放化疗毒性的最高等级为准，分级依据为美国国家癌症研究所公布的常用药物毒性标准CTCAE4.0[7]，比较3组的骨髓抑制（贫血、白细胞减低）、胃肠道反应、外周神经病及膀胱反应发生率。

1.5 统计学方法

本研究所有数据采用SPSS 23.0软件包进行统计学分析。计数资料如年龄、FIGO分期、近期疗效等比较采用χ2检验，α=0.05。计量资料如肿瘤体积、肿瘤直径以均数±标准差（±s）表示，各组间比较依据数据性质采用kruskal wallis检验，检验水准α=0.05。3组间差异如有统计学意义后，则进行两组间比较，两组间的比较采用χ2分割法，检验水准 α'=0.05/［1+k（k-1）/2］=0.0125。

2 结果

2.1 患者基线资料

2014年1月1日-2017年6月30日回顾性纳入249例局部晚期宫颈癌患者，对年龄、FIGO分期、病理类型及其他影响疗效及预后的临床病理资料进行收集与分析发现 ：A、B、C 3组间的年龄、FIGO分期、病理类型等基本资料分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者临床病理资料 例

2.2 3种同步化疗方案近期疗效比较

3组的近期CR率分别为A组81.0%（119/147）、B组 79.7%（47/59）、C组 60.5%（26/43）,差异有统计学意义（P =0.023），进一步对两组间的近期疗效进行比较发现：A组和C组的有效率差异有统计学意义，A组近期疗效优于C组（P＜0.0125），A组与B组的近期疗效差异无统计学意义（P＞0.0125）,B组与C组的近期疗效差异无统计学意义（P＞0.0125）。见表2～5。

表2 3种化疗方案近期疗效比较 例（%）

表3 多西紫杉醇（A组）与单药顺铂每周方案（C组）近期疗效比较 例（%）

表4 多西紫杉醇（A组）与单药顺铂3周（B组）近期疗效比较 例（%）

表5 单药顺铂3周方案与单药顺铂每周方案近期疗效比较 例（%）

2.3 3组化疗方案近期毒性反应

2.3.1 骨髓抑制 白细胞减低为同步放化疗最常见的不良反应，I～II级白细胞减低的发生率为57.4%，III～IV级白细胞减少发生率为37.3%；A、B、C 3组III～IV级白细胞减少发生率分别为37.4 %、50.8%、18.6%（P =0.001），C组 的 III～IV级 白细胞减少发生率低于A组（P =0.002）和B组（P =0.001），差异有统计学意义，A组III～IV级白细胞减少发生率低于B组，但差异无统计学意义。3组III～IV级贫血发生率为1.6%，A、B、C 3组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

2.3.2 胃肠道反应 I～II级消化道反应发生率为17.3%，III～IV级消化道反应发生率为2.8%；A、B、C 3组的III～IV级胃肠道反应发生率分别为4.7%、1.7%、0%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

2.3.3 周围神经病变 3组的I～II级外周神经病变发生率分别为17.0%、13.6%、7.0%，差异无统计学意义（P＞0.05），3组均无III级以上外周神经反应。见表6。

2.3.4 膀胱反应 3组的I～II级膀胱反应发生率分别为6.8%、3.4%、4.7%，差异无统计学意义（P＞0.05），3组均无III级以上膀胱反应发生。见表6。

表6 3种化疗方案不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

在本回顾性研究中笔者通过对249例局部晚期宫颈癌患者常用的3种化疗方案的近期疗效及毒性反应进行分析比较，发现多西/紫杉醇联合顺铂3周方案的疗效优于传统顺铂单药每周方案，单药顺铂3周方案的有效率高于每周方案，但差异无统计学意义，有待前瞻性临床试验验证，在3组同步化疗方案中，每周单药顺铂方案的白细胞减少发生率最小，3组化疗方案的近期胃肠道反应、外周神经病变、膀胱反应发生率差异均无统计学意义，都可耐受。

提高LACC患者同步放化疗疗效是目前研究的焦点，目前增加LACC疗效特别是改善具有高危不良预后因素的LACC患者预后的策略主要有：①增加顺铂峰值浓度；②CCRT后手术；③CCRT后巩固化疗；④CCRT前新辅助化疗[8]。虽有研究证实顺铂的疗效呈剂量依赖型，但顺铂的肾毒性一定程度上限制其大剂量应用，特别是对于本身合并泌尿系统疾病的患者，因此，目前对铂类为基础的化疗方案研究集中在顺铂联合其他不同作用机制的化疗药物或用其他的铂类替代顺铂。一项Meta研究比较局部晚期宫颈癌同步放化疗中标准每周单药顺铂方案和含顺铂的双药方案，发现双药联合化疗较单药顺铂周方案的总生存率（overall survival,OS）和无进展生存率（progression-free survival,PFS）分别提高35%和30%[5]。关于双药联合化疗效果优于铂类单药在其他实体肿瘤中也有报道，有研究表明在食道癌的术前同步放化疗中，采用紫杉醇加卡铂双药联合化疗方案可改善局控率和远处转移率[9]。关于基于顺铂的双药联合化疗方案的具体给药方案，Rose等[10-11]比较单药顺铂和顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）证明双药联合化疗可使复发的风险减少43%～50%且毒性反应在可耐受的范围内。已有学者对不同双药联合化疗方案的生存获益及毒性反应进行对比分析，Duenas-Gonzalez等[12]发现与标准单药顺铂方案治疗相比，吉西他滨联合顺铂放化疗可改善PFS及总OS，毒性增加但在临床可接受范围内。Monk等[13]比较LACC 4种常用的同步化疗方案发现，长春瑞滨+顺铂、吉西他滨+顺铂、拓扑替康+顺铂的总生存率（OS）并不优于紫杉醇类+顺铂方案。Fu等[14]对顺铂 +FU，顺铂+吉西他滨，顺铂+多西他赛，顺铂+紫杉醇，顺铂+长春瑞滨 +博来霉素这5种LACC同步化疗方案的疗效和毒性反应进行了网状Meta分析认为，多西他赛+顺铂是LACC患者最佳的同步化疗方案选择。这与本研究的结果相似，多西他赛和紫杉醇同作为紫杉烷类药物，属于细胞周期特异性药物，可抑制微管解聚、终止肿瘤细胞的有丝分裂，铂类药物属于细胞周期非特异药物，可激化肿瘤细胞内的自由基，紫杉烷类与顺铂组成联合化疗方案，起到协同增加放疗敏感性、增加肿瘤细胞毒性杀伤的作用，而不会产生交叉耐药，提高疗效[15]。自2009年一项III期临床试验，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将TP方案列为局部转移及复发性宫颈癌的一线化疗方案，随后我国宫颈癌化疗方案也随之变化，TP方案逐渐增多[16]。提示临床医师对于年轻的宫颈癌患者及耐受性好的中老年患者，可替换使用紫杉烷类加顺铂双药联合同步化疗方案可达到更好的临床效果。但本研究并未对多西他和紫杉醇的疗效和毒性反应做进一步的区分和比较，有待后续的研究证实。

本文对单药顺铂每周方案和单药顺铂3周方案的近期疗效进行比较发现，顺铂每3周方案的近期有效率（79.7%）高于顺铂每周方案（60.5%），但差异无统计学意义（P＞0.0125）。单药顺铂不同的给药剂量和方式研究较少，Ryu等[6]研究发现每3周顺铂方案（75 mg/m2）和传统的每周顺铂40 mg/m2方案，5年OS分别为88.7%和66.5%（HR 0.375、95CI 0.154～0.914、P =0.03）， 两 者毒副反应及治疗依从性均在可接受范围内，提示3周顺铂方案比传统单药顺铂每周方案更理想。关于不同单药顺铂方案剂量改善疗效与预后的机制，目前认为更高剂量的同步顺铂方案有利于提高同步放化疗的协同作用，有利于同步化疗更好地起到放疗增敏的作用。此外，更高更集中的顺铂浓度有利于消除循环内微转移灶，提高局部控制率，从而改善远期生存。

Xue等[17]比较多个临床试验LACC患者同步放化疗后的近期缓解率发现，近期有效率分布在50%～85%。不同临床试验间的近期有效率差别较大，一方面由于不同研究者对近期疗效的界定不同，有学者将有效率定为完全缓解例数（CR） +部分缓解例数（PR）/总例数，因此所得有效率偏高，另外，在同步放化疗完成后的一段时间内，肿瘤仍可持续消退，因此评估近期疗效的时间不一，获得的有效率也不近相同。本研究得到的近期有效率为完全缓解例数（CR）/总例数，总缓解率为77.1%，稍低于文献报道。本研究的远期生存情况尚在动态随访中，暂无生存率等的数据提供，仅对患者完成放化疗后3个月的近期有效率进行汇总和报道。宫颈癌治疗失败最主要的原因是宫旁或局部复发，治疗结束后肿瘤残留是复发、转移的根源，治疗完成后的肿瘤消退情况一直被认为是重要的预后因素[18]。

随着顺铂剂量的增加，治疗相关毒性反应的发生率也会一定程度增加，顺铂联合其他化疗药物的双药方案会产生不良反应的叠加效应。本研究显示顺铂每周方案较其余两组的血液学毒性及胃肠道毒性反应均较轻微，III～IV级白细胞减少发生率（18.6%）较其余两组低，差异有统计学意义（P =0.001），III～IV级胃肠道反应及贫血发生率也为3组中最低，但差异无统计学意义。可见双药化疗以及增加顺铂剂量会增加血液及胃肠道反应毒性发生率，但均可经治疗恢复。多西/紫杉醇组的I～II级外周神经反应发生率为17%，高于顺铂方案，可见外周神经病变更常见于紫杉烷类。Kinjyo等[19]比较LACC患者同步化疗单药顺铂40 mg/m2周方案和顺铂20 mg/m2维持5 d 3周方案，发现顺铂3周方案的III～IV级白细胞减少发生率（50.9%）高于每周顺铂方案（15%）（P =0.001）。Fu等[14]比较单药顺铂每周方案和多西他赛+顺铂、紫杉醇+顺铂等在内的5种双药联合化疗方案的近期毒性反应并进行网状Meta分析发现，单药顺铂的血液学毒性发生率最低。文献报道与本文的研究结果相符。提示临床工作中选择化疗方案时，要结合患者的基础身体状态和耐受性个体化地选择化疗方案，对于发生率较高的毒性反应可早期进行预防性对症处理，最大可能地减轻急性和迟发性不良反应的发生，提高治疗依从性。

本文通过对以顺铂为基础的3种同步化疗方案进行疗效及毒性反应的回顾与比较发现多西他赛/紫杉醇联合顺铂3周方案的疗效优于传统顺铂单药每周方案，单药顺铂3周方案的有效率高于每周方案，但差异无统计学意义，尚需要大样本临床试验验证。综上所述，对于耐受性较好的LACC患者，采用紫杉烷类联合铂类双药化疗方案可取得更为理想的疗效，近期不良反应在可接受的范围内，有待前瞻性临床试验验证。