四联疗法治疗克拉霉素耐药幽门螺杆菌感染的临床效果

陈少文 张圳锋 吉明柱

[摘要]目的 探讨四联疗法治疗对克拉霉素耐药的幽门螺旋杆菌感染者的临床效果。方法 选取2014年2月～2017年2月深圳市大鹏新区南澳人民医院收治的幽门螺杆菌感染患者60例，采用随机数字表法将其分为对照组、研究组，每组30 例。对照组采用甲硝唑、奥美拉唑、阿莫西林三联疗法治疗，研究组采用奥美拉唑、枸橼酸铋钾颗粒、阿莫西林、左氧氟沙星四联疗法治疗，比较两组患者的幽门螺杆菌根除率和不良反应总发生率。结果 研究组患者的幽门螺杆菌根除率为93.33%（28/30），高于对照组的80%（24/30），差异有统计学意义（χ2=7.6876，P=0.0056）。两组患者不良反应总发生率的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 临床治疗幽门螺杆菌感染时，建议首选奥美拉唑、阿莫西林、枸橼酸铋钾颗粒、左氧氟沙星四联疗法，可提升幽门螺杆菌根除率，值得进一步推广。

[关键词]幽门螺杆菌；感染；四联疗法；克拉霉素；耐药

[中图分类号] R573 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）8（b）-0076-03

Clinical effect of quadruple therapy in treatment of Clarithromycin resistant Helicobacter pylori infection

CHEN Shao-wen1 ZHANG Zhen-feng1 JI Ming-zhu2

1. Department of Internal Medicine， Nan′ao People′s Hospital of Dapeng New Area in Shenzhen City， Guangdong Province，Shenzhen 518121， China； 2.Department of gastroenterology， Shekou People′s Hospital of Nanshan District， Guangdong Province， Shenzhen 512161， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of quadruple therapy in treatment of Clarithromycin resistant Helicobacter pylori infection. Methods Sixty patients with Helicobacter pylori infection admitted to Nan′ao People′s Hospital in Dapeng New District， Shenzhen City from February 2014 to February 2017 were selected and divided into control group and study group， by random number table method with 30 cases in each group. The control group was treated with Metronidazole， Omeprazole and Amoxicillin triple therapy， while the study group was treated with Omeprazole， Bismuth Potassium Citrate Granules， Amoxicillin and Levofloxacin triple therapy. The eradication rate of Helicobacter pylori and the total incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The eradication rate of Helicobacter pylori in the study group was 93.33 %（28/30）， higher than 80 %（24/30） in the control group， the difference was statistically significant （χ2=7.6876， P=0.0056）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion In the clinical treatment of Helicobacter pylori infection， Omeprazole， Amoxicillin， Bismuth Potassium Citrate Granules and Levofloxacin are recommended to be the first choice for quadruple therapy， which can improve the eradication rate of helicobacter pylori and is worth further promotion.

[Key words] Helicobacter pylori； Infection； Quadruple therapy； Clarithromycin； Drug resistance

因感染幽門螺杆菌而引发相应疾病，已在临床较为常见，且发病率较高，给患者身体健康带来较大负面影响，发展中国家感染率高于发达国家。感染还受地区经济、文化水平的影响。我国属于幽门螺杆菌感染的高发区域，其感染率可达55%左右[1-2]。根除幽门螺杆菌，患者胃肠道得到改善，对溃疡愈合存在有利作用，预防胃癌。而治疗幽门螺杆菌感染一直属于研讨的热点领域，但仍然存在较多令人困惑、存在争议的问题（选择治疗方案、适应证、耐药性等）[3]。以往标准治疗方式，胶体秘或PPT基础上，再给予2种抗生素进行干预，虽有一定疗效，但因耐药性逐步增高，其疗效不太理想。所以，探寻新的治疗方式具有必要性。本研究纳入60例患者分两组讨论四联疗法的优势性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月～2017年2月深圳市大鹏新区南澳人民医院收治的幽门螺杆菌感染患者60例，采用随机数字表法将其分为对照组、研究组，每组30 例。对照组中，男16例，女14例；年龄23～65岁，平均（45.2±1.1）岁；复合性溃疡6例，十二指肠溃疡8例，胃溃疡5例，慢性胃炎11例。研究组中，男17例，女13例；年龄23～64岁，平均（45.5±1.2）岁；复合性溃疡7例，十二指肠溃疡7例，胃溃疡6例，慢性胃炎10例。两组患者一般资料的比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学物理委员会批准。

入选标准：①满足我国第3次H.pylori会议所制定的根除指征[4]；②接受14C-尿素呼气试验和胃镜活检检查结果显示存在幽门螺杆菌感染；③治疗前6个月未接受任何抗生素治疗；④治疗前2周未使用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、秘剂等；⑤均知晓此次诊治方案，并自愿签字确认。

排除标准：①对本研究中所使用的药物存在过敏史或禁忌证者；②哺乳、妊娠期女性患者；③合并肝肾、心脑功能异常者；④存在活动性消化性溃疡以及幽门梗阻、出血、穿孔者；⑤存在胃十二指肠手术史者；⑥中途退出研究者。

1.2方法

研究组接受四联疗法治疗，1000 ng阿莫西林胶囊（丽珠集团丽珠制药厂，批准文号H440 25029），每日2次口服；200 mg左氧氟沙星（江苏苏中药业集团股份有限公司，批准文号H20064837），每日3次口服，口服110 mg枸橼酸铋钾颗粒（丽珠集团丽珠制药厂，批准文号H10900086），3次/日，20 mg奥美拉唑肠溶胶囊（太极集团重庆涪陵制药厂有限公司，批准文号H20093560），每日2次口服。对照组接受三联疗法（甲硝唑、奥美拉唑、阿莫西林），奥美拉唑和阿莫西林、甲硝唑药物使用方式和研究组奥美拉唑、阿莫西林保持一致。所有患者均持续治疗2周。

1.3 指标判定

治疗后1个月，患者均接受内镜下快速尿素酶实验检查，主要包含胃体和胃窦两点，并联合14C检测判定为阴性，则表明幽门螺旋杆菌根除。治疗过程中，记录并比较其不良反应，计算总发生率。

1.4统计学方法

采用统计学软件SPSS 13.0分析数据，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计學意义。

2结果

2.1两组患者幽门螺杆菌根除率的比较

研究组患者的幽门螺杆菌根除率为93.33%（28/30），高于对照组的80.00%（24/30），差异有统计学意义（χ2=7.6876，P=0.0056）。

2.2两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

3讨论

医学界研讨幽门螺杆菌的时间较长。1982年澳大利亚Marshall医生和Warren医生胃镜活检慢性胃炎患者[5-6]，分离出的细菌形状为弯曲形，现将其称为幽门螺杆菌，损害细胞，且引发较强的炎症反应。此类因素长时间存在会引发胃黏膜慢性炎症。高文等[7]已证实胃黏膜及胃癌淋巴组织淋巴瘤、慢性胃炎、消化性溃疡等疾病和幽门螺杆菌感染存在关系。幽门螺杆菌感染患者中大约有18%左右的人会发生溃疡症状[8]，检出活动性消化性溃疡的可能性比非活动性消化性溃疡高，提示感染幽门螺杆菌可能会引发溃疡。幽门螺杆菌属于革兰染色阴性弯曲型螺旋状细菌，带鞘鞭毛2～6根、末端钝圆、单极，有动力。多生长在幽门附近，用电子显微镜进行观察，上皮细胞表面为螺旋状。幽门螺杆菌为微需氧菌，要求环境氧为5%～8%[9-10]，无法生长在绝对厌氧或大气环境下。而胃酸环境中，幽门螺杆菌可生存并致病，其原因为幽门螺杆菌存在较为丰富的尿素酶，可在菌体蛋白中占15%，和变性杆菌比较，其活性大约高出400倍[11-12]。尿素酶可将尿素分解为二氧化碳和氨，让细菌体附近为碱性环境，胃酸得到中和，对细菌生长存在有利作用。幽门螺杆菌分泌出空泡毒素A、氨等物质后，损害细胞，细胞毒素基因蛋白可能会引发较为强烈的炎症症状，菌体胞壁还可能诱发免疫反应。

临床治疗此疾病采用克拉霉素+奥美拉唑+阿莫西林三联疗法，已发展为标准治疗方式之一。幽门螺杆菌根除率>90%。谢代彬等[13]也曾在研究中纳入60例幽门螺杆菌感染患者分组讨论，结果显示，观察组总疗效（93.3%）高于对照组（76.7%）（P<0.05），幽门螺杆菌检出率（6.7%）低于对照组（23.3%），溃疡愈合率（75.8%）高于对照组（48.5%）（P<0.05），且观察组溃疡愈合时间低于对照组（P<0.05），提示三联疗法疗效更高，且可促进愈合，但此研究研讨的病例对象为患儿，与本研究所探讨的病例对象有区别。即使如此，近年来，治疗失败率逐年攀升，且耐药性有所增加。有研究指出，甲硝唑耐药率为49.6%，克拉霉素耐药性为15%左右[14-15]，目前暂无阿莫西林药物的耐药菌株相关报告。但阿莫西林药物在酸性状况仍然可处于稳定状态，耐药株较少，且安全，价格低，属于联合用药的重要药物之一。李仁祥等[16]在研究中纳入两组患者进行讨论，患者接受三联疗法治疗耐药，给予四联疗法治疗，接受四联疗法治疗的试验组幽门螺杆菌根除率（70%）低于试验组（83.3%）（P<0.05）。本研究结果显示，研究组患者的幽门螺杆菌根除率为93.33%（28/30），高于对照组的80.00%（24/30），差异有统计学意义（χ2=7.6876，P=0.0056）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。此结果和李仁祥等学者报道结果相符，提示了四联疗法的优势性，同时，本研究结果治疗方式的安全性，与李仁祥学者的研究报道结果比较，本研究结果更具说服力，研讨范围更广泛。

本研究结果显示，研究组仍然未更换阿莫西林药物。此药物属于青霉素类抗生素之一，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、幽门螺杆菌等均有较好的抗菌作用。可对细菌细胞壁合成产生抑制，进而发挥杀菌功效，让细菌快速转变为球状体进而发生破裂、溶解。人体口服阿莫西林后，可快速吸收，胃肠道可吸收80%左右，且药物受食物的影响不大。口服0.5 g和0.25 g后，1～2 h内，其血药浓度峰值分别为5.5～7.5 mg/L和0.35～5.0 mg/L[17]。此药物可在体液和组织内分布良好。此药物半衰期时间为1～1.3 h，服用后，大约30%会在肝中代谢，6 h左右，60%的药量会随着人体尿液排出，部分药物从胆道排出。左氧氟沙星属于喹诺酮第三代合成抗菌药物，将细菌脱氧核糖核算作为靶，DNA螺旋酶活性和DNA复制受到抑制[18-19]。质粒传导耐药对左氧氟沙星无影响，所以，此药物和其他抗菌药物联用不会出现交叉耐药性，其抗菌性较为良好[20]。奥美拉唑肠溶胶囊属于质子泵抑制剂，易溶于酸性环境，人体口服后，药物会分布在胃黏膜壁细胞，且高酸状况下，会转变为亚磺酰胺。因此，联合以上四种药物在幽门螺杆菌感染中，可在确保不产生耐药性的基础上提升疗效。综上所述，分析后建议临床治疗幽门螺杆菌感染首选考虑给予奥美拉唑、阿莫西林、枸橼酸铋钾颗粒、左氧氟沙星四联疗法，可提升幽门螺杆菌根除率，值得进一步推广。

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（收稿日期：2018-02-06 本文编辑：白 婧）