CLAG方案治疗复发难治急性髓系白血病疗效分析

贾永清

急性髓系白血病是成人急性白血病中较为常见的一种类型，是遗传学上高度异质性而产生的恶性克隆性疾病，以骨髓中未成熟的髓系原始细胞异常分化和增殖为主要特征，而复发难治性急性髓系白血病是临床血液科医师面临的较为棘手的问题[1]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐CLAG方案是复发难治急性髓系白血病的一线挽救性疗法[2]。笔者对76例复发难治性急性髓系白血病患者的临床资料进行了回顾性分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年4月1日—2015年3月31日我院收治的复发难治急性髓系白血病患者76例。根据治疗方案的不同将患者分为FLAG组[氟达拉滨（Fludarabine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]和 CLAG 组[克拉屈滨（Cladribine）+阿糖胞苷（CytosineArabinoside，Ara-C）+粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Sitmulating Factor，G-CSF）]。FLAG 组 38 例，男 21例，女 17例，年龄 19～67 岁，平均（37.18±4.35）岁；FAB（franch ameri-can britain）分型[3]：M110 例，M28例，M59例，M49例，粒淋混合细胞白血病2例；细胞遗传学[4]：核型：t（8;21）易位3例，复杂核型16例，正常核型19例；初治一线方案未缓解后改用FLAG方案18例，复发后一线使用FLAG方案20例。CLAG组 38例，男22例，女 16例，年龄 19～68岁，平均（37.19±4.33） 岁；FAB 分型：M19 例，M28 例，M510例，M49例，粒淋混合细胞白血病2例；细胞遗传学：核型：t（8；21）易位4例，复杂核型16例，正常核型18例；初治一线方案未缓解后改用CLAG方案17例，复发后一线使用CLAG方案21例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合复发难治急性髓系白血病诊断标准[5]的；（2）确诊后行2个及以上疗程的标准诱导方案后未明显缓解的患者；（3）治疗完全缓解后再次复发的患者；（4）签署知情同意书并随访2年者。排除标准：（1）合并其他系统恶性肿瘤的患者；（2）心肺肝肾功能严重障碍的患者；（3）合并代谢性疾病的患者；（4）合并感染相关性疾病的患者。

2 方法

2.1 治疗方法 FLAG组：疗程开始的第1～5天，给予患者25mg/m2的氟达拉滨（山西普德药业有限公司，批号 20137106，规格：50mg/支）和 1g/m2的阿糖胞苷[Actavis Italy S.p.A（意大利），批号 20130524，规格：0.1g×1瓶×1盒]静脉滴注，1 天 1 次，疗程开始前1天至开始后第5天，给予患者300μg的粒细胞集落刺激因子（齐鲁制药厂，批号20133250，规格：150μg∶0.6mL/支）皮下注射，每天 1 次。CLAG 组：疗程开始的第1～5天，给予患者5mg/m2的克拉屈滨（浙江海正药业股份有限公司，批号13001701，规格：10mL∶克拉屈滨10mg与氯化钠90mg）和2g/m2的阿糖胞苷静脉滴注，1天1次，疗程开始前1天至开始后第5天，给予患者300μg的粒细胞集落刺激因子皮下注射，1天1次。

化疗后定期对所有患者的血常规和肝肾功能进行检测，若患者血红蛋白＜60g/L或贫血症状明显时，给予浓缩红细胞进行静脉输注，若患者血小板计数＜10×109/L或出血倾向明显时给予血小板静脉输注，若患者中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L时给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，且化疗开始后给予患者泊沙康唑和磺胺制剂口服进行预防性治疗。4周为一个疗程，两组患者均进行2个疗程的治疗，之后行2年的随访。

2.2 观察指标 治疗期间隔日应用迈瑞BC-5000自动化血液细胞分析仪检测患者的血常规及血清生化，监测患者的中性粒细胞、血小板、感染指标及肝功能情况，并观察患者有无恶心呕吐及口腔溃疡等情况的发生，根据美国卫生及公共服务部国立卫生研究院国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（criteria for evaluation of common adverse events，CTCAE）v4.02[6]评估患者治疗过程中出现的不良反应。通过2年的随访观察患者的总生存时间、无复发生存时间和死亡情况。

2.3 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，进行t检验；计数资料进行卡方检验。P＜0.05差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准[7]分为完全缓解、部分缓解、稳定和疾病进展4级。

3.2 两组患者疗效比较 CLAG组患者治疗后完全缓解率显著高于FLAG组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组复发难治急性髓系白血病患者疗效比较[例（%）]

3.3 两组患者治疗后不良反应比较 CLAG组患者治疗后中性粒细胞减少、血小板减少、感染、恶心呕吐、药物性肝损和口腔溃疡的发生率均明显低于FLAG 组患者（P＜0.05）。见表 2。

3.4 两组患者治疗后总生存时间、无复发生存时间及死亡情况比较 CLAG组患者治疗后总生存时间和无复发生存时间均长于FLAG组患者（P＜0.05），随访期间死亡率低于FLAG组患者（P＜0.05）。见表3。

表2 两组复发难治急性髓系白血病患者治疗后不良反应发生率[例（%）]

表3 两组复发难治急性髓系白血病患者治疗后总生存时间、无复发生存时间及死亡情况比较（±s）

表3 两组复发难治急性髓系白血病患者治疗后总生存时间、无复发生存时间及死亡情况比较（±s）

注：FLAG组：氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子；CLAG组：克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子

组别FLAG组CLAG组t P值例数38 38总生存时间（月）20.17±2.45 26.81±3.16 10.2367＜0.05无复发生存时间（月）11.04±2.15 17.38±3.30 9.9229＜0.05死亡情况[例（%）]15（39.47）7（18.42）4.0943＜0.05

4 讨论

NCCN指南指出，白血病细胞在完全缓解后再次出现在外周血或骨髓中含量＞5%为复发急性髓系白血病。多数学者认为，1个疗程足量诱导化疗未完全缓解者为治疗失败，即难治急性髓系白血病，需调整治疗方案，由于急性髓系白血病复发后再次诱导治疗失败率较高[8]，因此两个概念有一定的重叠，临床上称为复发难治急性髓系白血病，再次完全缓解率不足30%，1年内总生存率不足20%，与细胞膜上能量依赖外排泵、凋亡耐受及FMS样酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）突变等化疗耐受关系密切[9]。

FLAG方案是临床上常用的复发难治急性髓系白血病的一线挽救性疗法，其中阿糖胞苷可杀伤白血病细胞，氟达拉滨可增强阿糖胞苷抗肿瘤的活性，粒细胞刺激因子可促使白血病细胞由静止期进入细胞周期而被阿糖胞苷杀灭[10]。本研究中FLAG组患者治疗后完全缓解率为21.05%，不良反应发生率和死亡率较高，总生存时间和无复发生存时间较短。

CLAG方案是用克拉屈滨替代FLAG方案中的氟达拉滨而形成的，克拉屈滨和氟达拉滨均为抗腺苷脱氨酶核苷类似物，克拉屈滨在单独使用时对急性髓系白血病也有一定的效果，特别是对M5型的效果最为明显，与阿糖胞苷联合使用时，可增强阿糖胞苷抗肿瘤的活性，而氟达拉滨仅可增强阿糖胞苷抗肿瘤的活性[11]。本研究中，CLAG组患者治疗后完全缓解率高于FLAG组（P＜0.05），不良反应发生率和死亡率低于FLAG组（P＜0.05），总生存时间和无复发生存时间短于FLAG组（P＜0.05），认为CLAG方案治疗复发难治急性髓系白血病的有效性和安全性较高。