N-乙酰半胱氨酸对AECOPD机械通气患者炎症应激指标的影响

王 飞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pumonary disease，COPD）发病率逐年增加，由于该病易反复急性发作而导致患者肺功能进行性降低，最终会显著增加病死率，因此，COPD已成为重大公共卫生问题[1]。而COPD急性加重期（acute exacerbation COPD，AECOPD）的发病机制目前仍未明确，研究[2]显示，呼吸道及肺部的氧化应激、慢性炎症、气道高反应等密切相关。临床治疗AECOPD常应用机械通气，这可能会进一步加重呼吸系统的炎症应激反应，进而加重气道和肺组织损伤，因此临床研究者提出对接受机械通气AECOPD患者着重抑制炎症应激反应，会显著改善患者肺功能[3]。近年研究发现N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）具有较好的抗炎症及减轻应激反应的效应[4]。本研究探讨NAC是否能显著改善机械通气AECOPD患者炎症应激反应及提高肺功能，旨在为接受机械通气AECOPD患者的诊治提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年1月我院接受机械通气AECOPD患者108例作为研究对象，男 58例，女 50例，平均年龄（57.8±9.1）岁，均签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会批准。采用随机数字表法将所有患者随机分为三组。大剂量组 36例，男 20例，女 16例，平均年龄（57.6±9.4）岁，平均病程（10.1±2.4）年，平均体质指数（BMI）（20.3±2.2）kg/m2，吸烟15例，伴随高血压16例、糖尿病8例；小剂量组36例，男19例，女17例，平均年龄（60.2±8.6）岁，平均病程（9.4±1.8）年，平均体质指数（20.6±2.6）kg/m2，吸烟 16 例，伴随高血压 15 例、糖尿病7例；对照组36例，男19例，女17例，平均年龄（58.7±9.2）岁，平均病程（9.8±2.2）年，平均体质指数（19.5±2.4）kg/m2，吸烟 15 例，伴随高血压 16 例、糖尿病9例。三组患者年龄、性别、平均病程、体质指数以及既往内科疾病史等临床因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）AECOPD诊断依据中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）》（2013 年）诊断标准[5]；（2）具有行机械通气的指征[5]：有呼吸困难症状、既往应用支气管舒张剂第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）%＜70%、胸部X线检查证实肺部存在过度充气；（3）接受机械通气，且各项临床资料完善。排除标准：（1）罹患肺动脉高压等其他严重慢性肺部疾病；（2）存在心、肝、肾、脑等严重脏器功能不全；（3）有严重糖尿病并发症以及严重血液系统疾病。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者均依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]以及COPD临床路径管理方案[6]确定常规治疗方案，具体为吸氧、应用抗生素抗炎、止咳祛痰、扩张支气管及纠正酸碱水电解质紊乱等常规治疗措施。所有患者均经鼻气管插管进行机械通气，呼吸机型号bear-1000。最初予以辅助/控制通气模式（A/C），后根据病情改变调整为同步间隙指令通气及压力支持通气模式（SIMV+PSV）。具体呼吸机参数为：呼吸频率 15～19bpm，吸∶呼比 1∶1.5～2，潮气量 6～9mL/kg，氧浓度 40%～60%，峰流速 40～60L/min，呼吸末正压（PEEP）设为 0，血氧饱合度（SaO2）＞90%[7]。大剂量组患者在上述治疗基础上予NAC（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，批号PL1802004，规格：600mg）每次600mg，1天3次口服；小剂量组患者在上述常规药物治疗基础上予NAC每次600mg，1天2次口服。三组患者疗程均8周。

2.2 观察指标及方法 所有患者在住院次日及治疗后第8周清晨空腹抽取5mL肘静脉血，静置于试管中，应用3 000r/min速度离心15min、分离血清，置于-80℃冰箱备检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测样本中8-异前列腺素（8-iso-PG）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；采用黄嘌呤氧化酶法检测样本中超氧化物岐化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸比色法检测样本中丙二醛（MDA）水平。各操作过程中严格依据试剂盒说明书进行。所有患者在住院次日及治疗后第8周应用ST-75型号肺功能仪（日本福田公司）分别测定第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1%和FEV1/FVC等肺功能指标水平。检测三组患者用药期间出现的不良反应

2.3 统计学方法 应用SPSS21.0软件进行统计检验。先进行正态分布检验及方差齐性检验，符合正态分布及方差齐性计量资料数值以均数±标准差（±s）表示，三组计量资料数据比较采取ANOVA检验，组间比较采用SNK检验；计数资料采用百分率的形式表示，采取χ2检验。所有统计分析均以α=0.05作为检验水准。

3 结果

3.1 三组AECOPD机械通气患者氧化应激指标比较 治疗前三组患者各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后大剂量组患者 8-iso-PG、MDA降低幅度及SOD增加幅度最明显，小剂量组次之，对照组最小（P＜0.05），见表 1。

3.2 三组AECOPD机械通气患者血清炎性因子指标比较 治疗前三组患者各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后大剂量组患者 IL-6、IL-8、TNF-α降低幅度最明显，小剂量组次之，对照组最小（P＜0.05），见表 2。

3.3 三组AECOPD机械通气患者肺功能指标比较治疗前三组患者各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后大剂量组患者 SOD、FEV1、FEV1%和FEV1/FVC增加幅度最明显，小剂量组次之，对照组最小（P＜0.05），见表 3。

3.4 不良反应 大剂量组有2例研究第一周发生轻微胃肠道反应，表现为恶心、纳差，1周后完全适应；小剂量组未发生胃肠道不良反应。两组均未发生严重不良反应。

表1 三组AECOPD机械通气患者氧化应激指标比较（±s）

表1 三组AECOPD机械通气患者氧化应激指标比较（±s）

注：8-iso-PG：8-异前列腺素；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物岐化酶；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

组别大剂量组小剂量组对照组F值P值8-iso-PG（ng/L）MDA（nmol/L） SOD（ng/L）例数36 36 36治疗前36.61±6.72 35.42±7.21 37.23±6.48 2.537 0.093治疗后23.12±5.07 27.24±6.16 34.78±5.83 3.932 0.021 t值9.615 5.176 1.686 P值0.000 0.000 0.048----治疗前8.13±0.92 8.36±1.13 8.59±0.86 2.432 0.098治疗后4.23±0.39 5.72±0.82 8.14±0.76 4.302 0.009 t值23.418 11.345 2.353 P值0.000 0.000 0.011 t值10.142 6.229 1.946 P值0.000 0.000 0.028----治疗前69.76±8.78 71.02±7.96 70.53±7.25 2.608 0.084治疗后93.26±10.78 83.54±9.06 73.78±6.92 4.024 0.017----

表2 三组AECOPD机械通气患者血清炎性因子指标比较（±s）

表2 三组AECOPD机械通气患者血清炎性因子指标比较（±s）

注：IL-6：白介素-6；IL-8：白介素-8；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

组别大剂量组小剂量组对照组F值P值IL-6（ng/L）IL-8（ng/L） TNF-α（μ/mL）例数36 36 36治疗前43.60±5.23 45.21±5.67 44.78±4.72 2.214 0.078治疗后25.89±4.43 33.26±4.68 38.72±5.12 3.989 0.018 t值15.503 9.753 5.221 P值0.000 0.000 0.000 t值9.717 4.539 2.775 P值0.000 0.000 0.004治疗前33.74±7.23 35.23±6.76 34.68±6.29 2.338 0.067治疗前0.63±0.21 0.59±0.19 0.65±0.23 2.332 0.072----治疗后0.26±0.09 0.42±0.12 0.53±0.12 4.099 0.015 t值8.174 4.340 2.569 P值0.000 0.000 0.006----治疗后21.67±5.12 29.25±4.76 31.43±4.25 4.188 0.010----

表3 三组AECOPD机械通气患者肺功能指标比较（±s）

表3 三组AECOPD机械通气患者肺功能指标比较（±s）

注：FEV1：第1秒用力呼气容积；FEV1%：一秒率；FEV1/FVC：第1秒用力呼气容积/用力肺活量；AECOPD：慢性阻塞性肺疾病急性加重期

组别大剂量组小剂量组对照组F值P值FEV1（L）FEV1%（%） FEV1/FVC例数36 36 36治疗前0.76±0.20 0.72±0.16 0.74±0.09 2.002 0.143治疗后0.98±0.19 0.82±0.16 0.78±0.10 2.815 0.046 t值4.785 2.652 1.784 P值0.000 0.005 0.039----治疗前51.32±6.26 52.01±4.98 51.54±5.14 2.182 0.082治疗后56.24±6.15 55.41±5.06 54.19±4.42 3.087 0.041 t值3.378 2.873 2.345 P值0.001 0.003 0.011 t值3.663 1.991 1.700 P值0.000 0.025 0.047----治疗前54.67±8.02 55.12±7.68 54.17±6.73 2.288 0.077治疗后61.21±7.10 58.62±7.23 56.57±5.14 3.136 0.037----

4 讨论

研究[3，8]认为，不同时期COPD患者机体存在着不同程度的氧化应激状态，AECOPD期的氧化应激程度显著高于缓解期。AECOPD患者体内巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞处于激活状态，炎性介质以及蛋白酶分泌释放增加，氧化中间产物也随之增加，进一步促进氧化应激，形成恶性循环[9]。目前临床指南对于临床症状显著且肺功能损害严重的AECOPD患者推荐应用机械通气，以改善呼吸氧合状态，促进肺功能恢复[10]。但是研究[11-12]也发现，应用机械通气不仅会导致呼吸道黏膜组织及上皮细胞损伤，进一步促进炎性反应，而且会致使体内氧化中间产物产生过多，抗氧化物水平减少，加重氧化应激程度。因此给予接受机械通气的AECOPD患者针对性抗氧化应激治疗，能显著改善气道及肺部慢性损伤，延缓炎症反应加重，改善肺功能及预后。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是临床应用较为广泛的化痰药物[13-14]。近年来被证实具有较强的抗氧化应激效应，主要通过清除体内活性氧自由基，增高总超氧化物歧化酶的活性，减轻细胞损伤作用，起到减轻炎症反应、保护细胞等作用[15-16]。国外临床研究[17-18]证实，NAC能显著降低AECOPD患者体内IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性细胞因子水平，减轻气道及肺部组织炎症反应程度，抑制气道平滑肌细胞收缩，改善管腔狭窄程度，逆转或延缓气道重塑及肺泡扩张，保护肺功能[19]。一项跟踪连续服用3年NAC的COPD患者临床研究[20]结果显示，研究组患者FEV1下降幅度明显小于对照组，并且AECOPD发生率明显减低，发作天数明显减少。近年研究[21]也证实，NAC能大幅提高老年COPD患者免疫调节功能，确保CD4+/CD8+T细胞比值保持适宜水平。

本研究以8-iso-PG、MDA及SOD作为氧化应激标记物，其中8-iso-PG是一种特异性标记物，研究[22]证实其仅在氧化应激水平升高时大量生成，能够准确且稳定的反映COPD患者体内的氧化应激状态，而MDA及SOD是经典的反映氧化应激水平的指标，MDA是脂质过氧化的产物，能反映机体受自由基攻击程度和强度，而SOD是体内较强的抗氧化物质，水平越高氧化应激程度越低[10，17]。本研究结果显示，应用NAC患者氧化应激改善程度明显（P＜0.05），且大剂量组患者最显著，这提示NAC的抗氧化应激可能存在剂量依赖性。同时本研究检测IL-6、IL-8及TNF-α等炎性介质水平[19]，结果同样显示应用大剂量NAC患者炎症水平下降最显著（P＜0.05），这提示NAC的抗炎效应也可能存在剂量依赖性。进一步分析，应用NAC后患者的肺功能指标均显著优于未使用NAC的患者，并且大剂量组患者肺功能改善程度优于小剂量组（P＜0.05），因此提示NAC临床应用以大剂量为宜。未见严重不良反应，表明NAC的临床安全性较好，值得临床推广应用。然而本研究纳入病例较少，故NAC在接受机械通气的AECOPD患者的临床应用价值仍需要大规模的临床试验来验证，并且大剂量应用NAC对于此类患者的预后是否有改善，值得进一步研究评估。