柴胡疏肝散干预原发性抑郁症的疗效机制研究概况

吴晓玲 黄泳 张贵锋 刘翠 吕伟杰 郭世宁

摘要：抑郁症是一种严重危害人体健康的情感障碍性疾病，但其发病机制尚不明确，目前多采用改变单胺类递质的抗抑郁药进行治疗，但却存在起效较慢、治愈率不高、不良反应多等问题，不能满足患者对治疗及时起效的需要以及对治疗结局的期待。柴胡疏肝散是一种临床常用的治疗抑郁症的复方，已有实验证明柴胡疏肝散抗抑郁的疗效确切，但目前对其抗抑郁的机制仍不十分明确。通过检索近年来国内关于柴胡疏肝散抗抑郁症的实验研究的文献，对其抗抑郁的研究进行总结，其领域主要涉及代谢组学研究、海马组织的研究、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能变化研究、行为学研究，提示柴胡疏肝散抗抑郁的机制具有多靶点、多层面、多轴点的作用特征，同时各种作用机制之间的联系也有待进一步的研究。

关键词：柴胡疏肝散;抑郁症;疗效机制;研究进展

中图分类号：R749.4 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2018）07-0091-03

抑郁症是情感障碍的一种，属于基因与环境交互影响的异质性精神类疾病，主要表现为人类高级认知功能紊乱，以情绪低落、兴趣减少、思维缓慢、睡眠障碍为主要特征，伴有相应的思维、语言及精神障碍，严重者可出现自杀倾向[1]。随着社会工作生活节奏的加快和竞争压力的增加，抑郁症的发病率逐年增加。世界卫生组织（WHO）提供的资料显示，全球已有3.5亿人口倍受抑郁症折磨，其中仅不足50%的患者接受有效的治疗[2]。中国的抑郁症患病率约为1.6%，终身患病率为3.3%。更为严重的是，2/3的抑郁症患者常有强烈的自杀意识和行为，且15%～25%的抑郁症患者最终自杀成功[3]。因此，近年来有关抑郁症的病理生理学基础、干预措施及其疗效机制的研究越来越多。本文对抑郁症的发病机制和柴胡疏肝散治疗抑郁症的疗效机制进行综述如下：

1 抑郁症发病机制研究概况

抑郁症的发病原因很多，与遗传、社会心理文化、生物化学等多种因素有关，发病机制极为复杂，尚未有确切的阐述，目前主要以单胺类递质假说、神经内分泌假说、免疫假说、脑-肠-菌轴假说等为主，还有学者提出脑源性神经营养因子假说、细胞分子机制假说、兴奋性氨基酸假说等，近年来神经可塑性学说和基因组学方面的研究比较热。

单胺类递质假说认为脑内单胺类神经递质的缺乏是抑郁症的生物学基础，认为单胺类神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的功能与抑郁症关系密切[4]。20世纪70年代，Basedovsky提出了神经内分泌免疫调节学说[5]，研究表明肾上腺轴、性腺轴是与抑郁症相关的主要神经内分泌系统[6]。90年代初，MAES等[7]首次提出抑郁症是一种细胞介导的免疫激活状态和炎症性疾病，有研究发现中国抑郁症患者IL-6和IL-1β的浓度水平均高于对照组，指出细胞因子IL-6、IL-1β水平升高与抑郁症的发病密切相关[8]。神经可塑性假说认为，抑郁症是人体中与控制心境相关的大脑不同区域神经可塑性改变的结果，这些变化主要包括海马神经再生受损、海马/前额叶皮质神经元体积萎缩、神经胶质密度减低[9]。目前许多研究提示抑郁症存在海马神经元可塑性障碍，但具体调控机制尚不清楚[10]。“脑-肠-菌轴”的概念在20世纪80年代被提出，但直到宏基因组测序技术得到实际应用之后，能够全面了解肠道微生物群的结构功能，“脑-肠-菌轴”与抑郁症之间的关联逐渐成为了研究热点，该假说认为肠道菌群是通过脑肠轴来调控中枢神经、自主神经、肠神经三个不同层面的通路，与抑郁症发生关联，对大脑和肠道产生双向作用，对情绪行为进行调整[11]。

2 柴胡疏肝散干预抑郁症的机制研究

柴胡疏肝散出自《景岳全书》，方中柴胡疏肝解郁、调理气机为主药;香附、白芍和肝解郁，枳壳、陈皮行气导滞共为辅药;川芎理气活血止痛，为佐药;炙甘草甘温健脾，调和诸药为使药;诸药合用，共凑疏肝理气解郁之功效，是治疗肝气郁结证的常用基础方。实验研究表明[12-14]，柴胡疏肝散对抑郁症有显著的治疗作用，可能与单胺类神经递质、神经内分泌、免疫与炎性细胞因子、海马神经元和代谢组学的影响有关，但确切机制尚未完全阐明。

2.1 柴胡疏肝散对抑郁症大鼠单胺类神经递质的影响 基于单胺类递质假说，很多实验研究从单胺类神经递质出发探索了柴胡疏肝散的抗抑郁效应机制。刘英[15]采用慢性不可预知温和应激法（CUMS）建立抑郁大鼠模型，治疗组给予柴胡疏肝散饮片灌胃，发现模型组大鼠海马5-HT含量和5-HT1A受体表达水平明显低于空白对照组，治疗组5-HT含量和5-HT1A受体表达水平明显升高，但仍显著低于对照组。王永志等[16]采用腹腔注射利血平注射液建立抑郁症大鼠模型，分别采用柴胡疏肝散中、高剂量灌胃进行干预，用ELISA法测定大鼠海马组织单胺类神经递质5-HT、NE、DA的含量，与模型组比较，柴胡疏肝散高剂量组5-HT、NE和DA含量均显著增加，柴胡疏肝散中剂量组5-HT和DA含量均显著增加。

2.2 柴胡疏肝散对抑郁症大鼠神经内分泌代谢系统的影响 已有研究證实下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的功能亢进是抑郁症产生的原因之一，于是有研究者从神经内分泌系统代谢角度研究了柴胡疏肝散抗抑郁的效应机制。李云辉等[17]采用CUMS加孤养复制抑郁症大鼠模型，以柴胡疏肝散药液连续灌胃2周，结果显示柴胡疏肝散组大鼠抑郁样行为显著改善，血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度较模型组显著降低，认为柴胡疏肝散可通过调节慢性应激引起的HPA轴功能亢进发挥抗抑郁作用。禹方[18]将雄性SD大鼠随机分为正常对照组、抑郁模型组、柴胡疏肝散组，柴胡疏肝散组大鼠从造模开始即每天给予中药灌胃，干预结束后通过Westernblot法检测各组大鼠海马糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、下丘脑CRH蛋白表达，通过Elisa法检测各组大鼠血浆ACTH含量、血清皮质醇（CORT）含量，与抑郁症模型组相比，柴胡疏肝散组大鼠海马GR蛋白表达明显增高，下丘脑CRH表达明显降低，血浆ACTH和血清CORT含量显著下降，提示柴胡疏肝散可能是通过增强海马GR蛋白的表达，进而调节下丘脑CRH蛋白的表达、降低血浆ACTH含量和血清CORT含量，发挥抗抑郁作用。

2.3 柴胡疏肝散对抑郁症大鼠免疫系统的影响 抑郁症患者神经生理异常，如扁桃体反应性增强，大脑正中前额叶皮层和海马容量降低等变化均与炎症反应过程有关。于是，有学者从免疫的角度，探索柴胡疏肝散抗抑郁症的机制。邱娟[19]发现，柴胡疏肝散可逆转抑郁症大鼠各项异常抑郁样测量指标，降低抑郁大鼠血清炎性因子TNF-a及IL-6含量，从而发挥抗抑郁作用。李奕祺等[20]将SD大鼠随机分为正常组、模型组、柴胡疏肝散组、四君子汤组，检测大鼠血清及脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血清白细胞介素1（IL-1）、IL-6含量变化，结果显示，抑郁大鼠模型组IL-l、IL-6含量高于正常组，而四君子汤、柴胡疏肝散组对其均有降低作用，但两者相比，四君子汤改善抑郁的效果优于柴胡疏肝散。

2.4 柴胡疏肝散对抑郁症大鼠海马神经元的影响 现代神经科学研究发现持续应激可导致抑郁患者部分脑区神经元生成减少、生存能力下降、树突结构重建受限[21]。基于此，有學者从海马神经元寻找突破口，探索柴胡疏肝散治疗抑郁症的疗效机制。徐爱军等[22]通过CUMS法建立抑郁症大鼠模型，与空白对照组比较，模型组和柴胡疏肝散组大鼠细胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表达水平升高，与模型组比较，柴胡疏肝散组细胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表达水平降低，认为柴胡疏肝散抗抑郁作用可能与拮抗大鼠海马神经元凋亡和降低自噬有关。张晓杰等[23]采用CUMS和孤养法制备抑郁大鼠模型，用流式细胞术检测CA3区的细胞凋亡数目，发现柴胡疏肝散组海马CA3区凋亡细胞平均数比模型组明显减少。邓颖等[24]发现柴胡疏肝散可以明显增加抑郁症模型大鼠海马、额叶、杏仁核区脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体酪氨酸激酶受体B（TrkB）表达，进而调节神经元可塑性。杜雅薇等[25]发现柴胡疏肝散通过上调肝郁证大鼠海马CA3与DG区BDNF/TrkB下游的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路而保护受损神经元，通过活化前额叶皮质及海马ERK5信号通路而促进神经元再生。曹美群等[26]等发现，柴胡疏肝散可以使抑郁症大鼠模型海马结构中特异性下调或上调的miRNAmiR-125a和miR-1822恢复正常，认为柴胡疏肝散是通过代谢型谷氨酸受体（mGluR）信号通路激活突触后致密物质PSD-95的mRNA转录，从而调控海马神经元的可塑性，达到抗抑郁作用。

2.5 柴胡疏肝散对抑郁症大鼠代谢组学的影响 代谢组学可以对常见生物体内几乎所有代谢产物进行定量分析，并描述生物体内代谢物动态变化，来发现代谢物变化与生理病理相关的改变关系。近几年有学者从抑郁模型动物用药后代谢组学的变化来研究了柴胡疏肝散对抑郁症的影响。王伟明[27]采用夹尾法造模建立大鼠肝气郁结证模型，给药组造模成功后给予柴胡疏肝散灌胃治疗，通过核磁共振波谱仪检测大鼠尿液，发现造模后升高的差异表达代谢物在给予柴胡疏肝散干预后，大多数变化显著性降低或者已无显著性，尿液代谢表型有向正常范围回归的趋势，呈现代谢网络修复的结果。贾红梅等[28]观察了柴胡疏肝散对CUMS法所致抑郁大鼠血浆中内源性代谢产物轮廓的影响，发现柴胡疏肝散组血浆中内源性产物代谢轮廓与病理模型组显著区分，而与正常组很接近;对代谢轮廓进行加载处理后发现，胆酸、甘氨酸胆酸、5-羟色胺酸、硫酸吲哚酚、4-羟双氢（神经）鞘氨醇以及质荷比为582.2842和282.2779的化合物对各组代谢轮廓的区分起重要作用，提示论柴胡疏肝散干预抑郁模型大鼠的有效性与调节胆酸代谢、色胺酸代谢、磷脂代谢等代谢途径的异常相关。

3 总结与展望

近年来，关于柴胡疏肝散抗抑郁机制的研究非常多，体现了柴胡疏肝散抗抑郁的多作用靶点、多层次的特点，但是这些研究均不能完全清楚的阐释柴胡疏肝散治疗抑郁症的疗效机制。肠道菌群对人类健康与疾病的影响已成为近年来的研究热点，抑郁症等精神疾病与肠道菌群状态的关联研究也越来越受到学者们关注。已有学者从代谢途径、神经途径等不同角度对抑郁症与肠道菌群的关联进行了探讨，DePalma等[29]的研究认为，肠道菌群在模型小鼠的焦虑和抑郁的引发过程起到很重要的作用，宿主与微生物之间双向通信的改变对焦虑和抑郁行为的影响重大。因此，肠道菌群与抑郁症的关联性为探索柴胡疏肝散等中医药治疗抑郁症的疗效机制提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-03-05）