吸烟的冠心病患者冠状动脉病变特点及经皮冠状动脉介入治疗后长期预后评价

王娟，许浩博，乔树宾，管常东，胡奉环，杨伟宪，袁建松，郭超，段欣，高润霖，徐波

冠状动脉（冠脉）粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic cardiopathy，CAD）的发病率在我国呈持续增长趋势，其高致残率及致死率给社会及家庭带来沉重的负担[1]。吸烟被公认为冠心病发生、发展的重要危险因素[2]。然而，一些研究结果却显示，在冠心病患者中吸烟者与不吸烟者相比有着更好的预后，即“吸烟悖论”现象[3]。有研究结果显示，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，吸烟者院内死亡率更低[4]；亦有文献报道，冠心病患者行PCI术后，吸烟者的再次血运重建率较非吸烟者低[5,6]。为了解释“吸烟悖论”现象，研究者通过进一步校正基线资料得出吸烟与心血管疾病不良预后呈正相关的结论，且戒烟可以从中获益[7,8]。随着近年来介入治疗技术的发展和新一代生物涂层可降解支架的应用，对冠心病患者的治疗带来了重大改变[9,10]。有关吸烟对新一代生物涂层可降解支架置入术后患者远期预后影响的报道目前较少。本研究人群来自前瞻性、多中心，PANDA Ⅲ随机对照临床试验，旨在探讨吸烟的冠心病合并吸烟患者的冠脉病变特点以及吸烟是否会影响置入新型生物可降解聚合物涂层药物洗脱支架后的疗效。

1 资料与方法

研究对象：本研究数据来自PANDA Ⅲ临床试验。PANDA Ⅲ是一项前瞻性、多中心、全人群、随机对照研究。研究从2013-12至2014-08共入选了来自46家医学中心的2 348例患者，平均年龄（61.2±10.6）岁，男性1 658例（70.6%）。所有受试者均接受PCI并置入生物可降解聚合物涂层药物洗脱支架。入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）在参考血管直径为2.5～4.0 mm的冠脉血管至少有一个目测直径狭窄≥50%的病变；（3）受试者具有冠心病的临床症状，包括慢性稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛或急性冠脉综合征；（4）受试者可接受药物支架置入术及后续足疗程的双联抗血小板治疗；（5）无冠脉旁路移植术（CABG）禁忌证者。排除标准：（1）怀孕或哺乳期或计划1年内怀孕的女性受试者；（2）对研究中可能使用的药物洗脱支架系统或方案要求的伴随药物（如雷帕霉素、阿司匹林、氯吡格雷等）或对比剂过敏者；（3）在当次PCI后6个月计划外科手术者；（4）受试者有严重的疾病（如癌症、精神疾患），或研究者认为不适合入组的受试者。

手术及药物应用：所有受试者术前均给予双联抗血小板药物治疗。择期PCI患者术前连续6天给予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d；急诊PCI患者术前给予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg的负荷剂量。术后患者长期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d至少服用12个月。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的使用，则由心脏介入医师根据术中情况及血栓负荷而定。所有介入操作均按照正规流程由具有丰富经验的临床介入医师完成。所有受试者术后均按照冠心病介入治疗术后的标准进行二级预防干预。

吸烟状态分组方法：所有患者在入选研究时均被详细询问其吸烟状态和吸烟习惯。吸烟史大于3个月且在PCI前3个月内仍吸烟的患者被分为吸烟组。那些从不吸烟的患者被分为非吸烟组。而既往吸烟但在介入治疗前已戒烟至少＞3个月的患者被分为已戒烟组。在后续的随访过程中，患者吸烟状态的改变未行进一步的评估。根据入院时吸烟状态将2 348例患者分为非吸烟组（n=1 169），已戒烟组（n=300例）和吸烟组（n=879）。

随访及研究终点：在介入治疗术后1个月、6个月、9个月、1年及2年时对所有患者进行随访。随访方式包括门诊随访或电话随访。研究主要终点为主要不良心血管事件（MACE），定义为全因死亡、心肌梗死和所有的血运重建。研究次要终点包括支架内血栓和靶病变失败（TLF），定义为心原性死亡、靶血管相关心肌梗死和缺血驱动的靶病变血运重建。支架内血栓定义为学术研究联盟（ARC）正式发表的肯定的、可能的支架内血栓形成。

统计学方法：应用SAS 9.1.3软件进行统计学分析。本研究数据包括连续变量和分类变量。连续变量采用均数±标准差描述，三组间比较采用ANOVA检验。分类变量用百分比描述，并使用卡方检验或Fisher确切概率法进行组间比较。使用Kaplan-Meier法评估三组间终点事件发生率并用Log-rank法进行比较。采用COX比例风险回归模型分析吸烟及其他协变量对终点事件的预测能力。本研究中所有P值均为双尾检验P值。对于两组之间的比较结果差异，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较（表1）

吸烟组和已戒烟组患者均以男性为主，分别占95.34%和96.33%，与非吸烟组和已戒烟组相比，吸烟组患者的年龄更小（P＜0.0001），合并高血压（P=0.0002）、糖尿病（P=0.0052）、既往PCI史（P＜0.0001）比例更低。吸烟组入院诊断急性心肌梗死（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）比例高达41.30%，较已戒烟组和非吸烟组明显增高（P＜0.0001），其中ST段抬高型心肌梗死占20.48%，非ST段抬高型心肌梗死占20.82%。

2.2 三组患者病变特点及介入治疗情况比较（表2）

吸烟组患者病变范围较弥漫，且吸烟组患者中血栓、完全闭塞、复杂病变比例明显增高（P＜0.05）。患者的靶病变数量、置入支架总长度、术前SYNTAX评分和术后残余SYNTAX评分在三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 三组患者的基线资料比较[例（%）]

表2 三组患者病变特点及介入治疗情况比较[例（%）]

2.3 三组患者主要不良心血管事件发生率比较（表3）

非吸烟组、已戒烟组和吸烟组中分别有1 130例（96.7%）、286例（95.3%）和846例（96.2%）患者完成了2年随访。吸烟组、已戒烟组和非吸烟组的MACE发生率分别是11.23%、13.64%和12.21%，三组间差异无统计学意义（P=0.540）。吸烟组的心肌梗死发生率低于已戒烟组和非吸烟组（P=0.530），吸烟组的血运重建率高于非吸烟组和已戒烟组（P=0.600)，但差异无统计学意义。与已戒烟组和非吸烟组比较，吸烟组的TLF发生率更低，差异有统计学意义（P=0.048）。吸烟组的心原性死亡和靶血管相关心肌梗死发生率均低于已戒烟组和非吸烟组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。吸烟组的缺血驱动的靶病变血运重建发生率明显低于非吸烟组和已戒烟组（P=0.032）。此外，两年随访中，吸烟组的ARC定义的支架内血栓事件低于戒烟组和非吸烟组（P=0.042）。三组间出血事件发生率的差异无统计学意义（P=0.850）。

2.4 以全因死亡及TLF为终点的多因素分析（表4、5）

对三组全因死亡率以及TLF进行多因素COX分析，将年龄、性别、BMI、高血压、高脂血症、脑血管疾病、吸烟、病变长度、术前SYNTAX评分纳入多因素COX分析模型中。吸烟并非全因死亡率和TLF的独立预测因素（P均＞0.05），其中年龄、糖尿病为全因死亡率的独立预测因素（P均＜0.05），年龄、术前SYNTAX评分为TLF的独立预测因素（P均＜0.05）。

表3 三组患者的随访2年结果[例（%）]

表4 以全因死亡为终点的多因素COX分析

表5 以靶病变失败为终点的多因素COX分析

3 讨论

PCI为治疗冠心病的主要手段之一。介入技术的发展和创新给冠心病患者的治疗和生存带来了重大影响[1]。吸烟作为全球公认的冠心病危险因素，对心血管系统疾病的长期预后不利，与心血管疾病的发病率及死亡率都密切相关[11]。因此，有关预防和治疗冠心病的指南都建议所有患者应戒烟。本研究发现吸烟组冠心病患者较非吸烟组和戒烟组年龄更小，同时合并高血压、糖尿病等危险因素较少。与此同时，吸烟组急性心肌梗死比例显著增高，患者可能从戒烟中获益，急性心肌梗死事件与非吸烟者类似，甚至更低。因此，吸烟可导致冠心病的发病年龄提前，心肌梗死发生率增高,这与国外相关研究结果一致[12,13]。

然而，关于吸烟对PCI患者远期预后的影响目前仍存在争议。Gerber等[7]的一项纳入1 521例患者并且平均随访13.2年的研究得出了持续吸烟者死亡率高的结论。同样，随访5年的SYNTAX研究显示吸烟者较非吸烟者及戒烟者再发心肌梗死、死亡、卒中的风险显著增高[14]。然而，有研究却显示，吸烟者预后要好于非吸烟者，即所谓的“吸烟悖论”现象[3]。Chen等[6]在一项纳入8 761例的多中心临床试验中发现，行PCI的患者中，吸烟者的靶病变血运重建率更低，并且在校正基线资料以后仍得出上述结论。Christiansen等[9]回顾了行PCI的STEMI患者共985 174例，结果显示吸烟患者住院时间更短，住院期间死亡率更低。同样在CADILLAC研究中，共入选了行介入治疗的急性心肌梗死患者2 082例，平均随访1年，得出吸烟组的死亡率显著低于非吸烟组的结果[11]。在本研究中同样观察到了“吸烟悖论”现象。经过2年随访，三组人群的MACE事件无明显差异，但吸烟组的全因死亡率明显低于戒烟组和非吸烟组。此外，本研究所有患者均接受新一代药物涂层支架，结果显示：即使吸烟组的血栓、慢性闭塞及复杂病变率高于非吸烟组，吸烟组的TLF发生率却更低，且戒烟组并无额外获益。这一现象的出现可能有以下几方面的原因。首先，可能也与吸烟者年龄一般较轻，合并其他冠心病危险因素相对较少有关。其次，与吸烟者更不关心自己的身体健康有关，即使有反复的心绞痛发作，但吸烟者更不倾向进一步就诊[14]。而非吸烟者可能在疾病加重之前就已经开始寻求医疗帮助。本研究中发现所有血运重建方面，吸烟组血运重建率高于非吸烟组和已戒烟组，但缺血性驱动的靶病变血运重建率在吸烟组最低，结果与这一假设相符。与此同时，也有研究表明吸烟者对抗血小板药物，尤其是氯吡格雷的反应性增加，从而导致更强的血小板功能抑制效应[15,16]。此外，研究结果可能与随访时间的长短以及特定人群有关[5,17]。尤其是部分研究者在进行基线资料的进一步校正后得出中性的结果[18]。但“吸烟悖论”的确切机制尚未明确，其是否成立，不同的研究结论仍有争议。但通过多因素分析显示，吸烟并非全因死亡率和TLF的独立预测因素，故在真实世界中，吸烟并不能使患者在终点事件上取得获益。

即使“吸烟悖论”这一现象存在，不能简单认为可以从吸烟中获益。大量的证据已经证明了吸烟的有害性。戒烟对改善心血管远期预后的积极影响毋庸置疑[8,19]。多项研究均表明，戒烟及减少吸烟量可显著降低MACE发生。本研究结局上的差别很可能会被吸烟所致的长期死亡率的增加所抵消。故在现实世界中仍需要继续加强戒烟和控烟管理。本研究尚存在以下局限性。首先，本研究的吸烟状态为患者行介入治疗时的基线资料，并未在随访中对患者的吸烟状态进行再次评估。其次，本研究虽为多中心随机对照研究，但样本容量相对较小，在下一步研究中尚需进一步扩大样本量以提高统计学效能。