带状疱疹相关性神经痛的微创介入治疗进展*

黄佳彬 肖礼祖

（1广东医科大学研究生院，湛江 524000；2深圳市南山区人民医院疼痛科，深圳市疼痛学重点实验室，深圳 518052）

带状疱疹相关性神经痛(zoster-related pain, ZP)是指带状疱疹病人在出疱疹期间及疱疹愈合后出现的神经痛，包括了一个月内的急性或三个月内的亚急性疱疹性神经痛(Acute /Subacute herptic neuralgia,AHN/SHN)以及三个月后带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。这是临床上最常见的神经病理性疼痛之一，严重影响病人的生活质量，对病人造成沉重的经济和心理负担。PHN在带状疱疹病人中发病率约为5%～30%，而PHN病人中病程超过一年的发病率约为30%～50%[2]，部分病人由于长期疼痛得不到有效治疗产生抑郁甚至自杀倾向[3]。

目前治疗ZP的主要方法有药物治疗和微创介入治疗。2015年IASP神经病理性疼痛治疗指南中推荐抗惊厥药和三环类抗抑郁药为一线用药，阿片类药物及利多卡因贴剂为二线用药[4,5]。但药物副作用多，个体差异大，且由于长期服用或药物耐受，不良反应（如头晕，恶心，呕吐等症状）明显增多，进而导致病人被迫停药[6]。而安全的微创介入治疗可减少疼痛刺激，改善神经缺血，减弱疼痛外周敏化和中枢敏化，最后达到预防疼痛进一步恶化的目的[7]。在Jang等[8]一项针对早期使用微创介入治疗以预防PHN的Meta分析中，微创介入治疗组与非微创介入治疗组对比发现早期使用微创介入治疗组较服用药物组可显著预防PHN发生。

目前临床上针对带状疱疹相关性神经痛的微创介入治疗种类繁多，有神经阻滞，臭氧或阿霉素注射，射频或电刺激等[9]，但没有相关文献进行汇总分析，本文通过美国国立医学图书馆(PubMed)及中国知网，万方医学网等途径对1975年1月1日至2018年8月1日期间内针对带状疱疹相关性疼痛病人采用微创介入治疗的综述、论著、病例报告、指南等文献进行检索，并参考 Benzon等[10]的证据等级分类（见表1），对每一种介入治疗方法进行分析汇总如下：

1.皮内注射

皮内注射通过对病人疱疹疼痛区域内注射药物，其作用机制可能与药物抑制机体神经细胞高兴奋状态有关[11]。目前注射药物包括利多卡因，罗哌卡因，糖皮质激素等镇痛或营养神经类药物。

国外检索皮内注射与带状疱疹相关性疼痛的文章有8篇，而中国知网检索到40篇，万方医学网检索到50篇。可见国外文献中报道皮内注射药物治疗ZP的文章较少，可能与国外带状疱疹发病率较低、带状疱疹疫苗使用较广、急性期在社区医院接受治疗时较少采用有创治疗等多种因素有关，并且对于PHN国外多使用利多卡因贴剂或辣椒素贴剂辅助镇痛[12～14]。故皮内注射治疗ZP的文献多为国内研究，且尚无较权威综述或指南，就目前研究进展介绍如下：

表1 研究设计类型的证据等级

对于AHN，两项RCT研究[15,16]针对病程为出疹后7天内的病人，结果表明多次皮内注射局麻药与糖皮质激素混合液较单次注射，能更好预防PHN发生。

对于SHN，Xu等[17]随机对照、安慰剂研究，分为3组：皮内注射甲钴胺组，口服甲钴胺组，皮内注射利多卡因组，且均为多次注射（每周6次，持续4周）以及口服抗病毒药物连续7天，结果发现，皮内注射甲钴胺组疼痛评分，生活质量评分显著优于其余两组(P＜ 0.001)，但由于随访时间短（4周），但未观察长期有效性。

综上所述，由于此操作简单易行，较为安全，无报道严重相关并发症。推荐急性期多次应用皮内注射药物，减轻病人疼痛同时更有利于预防PHN发生[18]，且证据等级为A。但对于PHN，镇痛效能较差，目前无权威指南推荐，证据等级为D。故建议早期应用于带状疱疹相关性疼痛病人。

2.肉毒素A注射

肉毒素A 是肉毒杆菌产生的一种神经毒素，目前用于治疗肌张力失常、肌强直痉挛、偏头痛并且逐渐用于治疗神经病理性疼痛[3]。Francisco 等[19]发现肉毒素A对于治疗各种类型的神经病理性疼痛有益。有多项细胞和动物实验[20～22]表明，肉毒素A的神经毒性能够阻断通过多种机制阻断疼痛信号向中枢传导，包括阻断CGRP、P物质等疼痛介质的释放或传导，从而减少外周疼痛的传入。

国外检索肉毒素A与带状疱疹相关性疼痛的文章有25篇，而中国知网检索到6篇，万方医学网检索到8篇。针对肉毒素A治疗PHN，2018年已有文献[23]对肉毒素A治疗PHN进行综述，目前的随机对照研究[24,25]支持肉毒素A注射应用于PHN的治疗，且证据质量强，结果一致。比如2013年由Apalla等[24]肉毒素A治疗PHN的随机、双盲、安慰剂平行对照实验中，共30例PHN病人，病史分别为102.2 ± 10.4天（实验组），105.6 ± 11.7天（对照组）分别给予100 IU肉毒素A皮下注射、生理盐水皮下注射，观察发现肉毒素A治疗后可有50%以上的疼痛缓解，并持续16周，有统计学差异(P＜ 0.001)。证明肉毒素A对PHN有较持久的镇痛效果。

综上所述，肉毒素A注射操作简单，且目前仅报道注射肉毒素A部位的局部疼痛，可较快缓解，无过敏或严重副作用。尚未有肉毒素A治疗急性期带状疱疹性神经痛的权威报道，故证据等级暂定为D。对于PHN，RCT研究提示注射肉毒素A可有一定的治疗效果，可应用于PHN的辅助镇痛手段，证据等级为A，但文献报道[25]则发现对于病史较长的PHN病人，肉毒素A注射疗效差，可能与PHN的中枢敏化有关。

3.神经阻滞

神经阻滞(nerve block, NB)是指在神经干、丛、节的周围注入药物，阻断神经传导功能。神经阻滞治疗疼痛的机制主要为：阻断痛觉传导通路、阻断疼痛的恶性循环、改善血液循环以及抗炎作用。目前用于治疗ZP的神经阻滞主要以硬膜外腔阻滞、椎旁神经阻滞、星状神经节阻滞等等[3]。

国内外检索神经阻滞治疗ZP有大量文章报道，关于神经阻滞治疗AHN在2017年已有文章综述[26]，文中提出有RCT研究[27～30]发现多次硬膜外或椎旁阻滞均可快速缓解AHN的疼痛、痛觉超敏症状以预防PHN发生。关于交感神经阻滞与硬膜外单次阻滞的研究[31,32]发现其对AHN抑制时间短，且术后随访发现实验组与对照组的疼痛评分均无统计学差异，且无预防PHN发生的作用。可见重复多次或持续神经阻滞治疗AHN，相比单次神经阻滞，可有更好预防PHN发生。

但单独使用神经阻滞治疗PHN的文献较少，且已有文献[33～35]证明交感阻滞对于PHN的治疗没有益处。

结合Dworkin等[36]的指南推荐，由于文献中均无报道严重或长期无法治愈的并发症出现，建议早期多次应用神经阻滞，可以缩短带状疱疹性神经痛的时间和有效预防PHN发生，证据等级为A，尤其对药物不良反应耐受较差的病人。指南同时不推荐单独使用神经阻滞治疗PHN，证据等级为D。

4.脉冲射频

脉冲射频(pulsed radiofrequency, PRF)是利用间断发出脉冲式电流在组织周围形成高电压，并转化为热能，同时在脉冲的间隙时间里组织的温度逐渐降低，且电极尖端温度不超过42℃。故这种能量传递没有破坏痛觉冲动传递的解剖基础，更不会破坏运动神经功能。故与传统的连续射频相比对神经没有热损伤作用，且不会加重原有的神经病理性疼痛[36]。而且PRF能从微观上对神经的突触活性，细胞因子有一定的影响，目前文献也基本证实PRF的安全性及有效性，已成为治疗PHN 较为满意的方法，同时逐渐成为预防PHN发生的手段之一[37～39]。

国外检索PRF治疗带状疱疹相关性疼痛的文章约20篇，中国知网检索到46篇，万方医学网检索到35篇，针对PRF治疗带状疱疹相关性神经痛在2018年国内外均有较高质量综述[37,40]，有足够的RCT研究证实使用PRF可以使PHN病人维持术后6个月的镇痛效果，同时建议复合其他手段可加强镇痛效果；治疗时机方面更强调病程早期使用，相比病程晚期使用能获得更高的术后停药率和手术成功率。另外，Kim等[41]人的研究发现背根神经节脉冲射频治疗比硬膜外阻滞等传统方法能更有效减轻急性期带状疱疹病人的疼痛。

而且2015年由Yeh等[42]人的动物实验同样支持早期射频，模型为选择性神经损伤的小鼠，方法是进行不同的脉冲射频时机的对比（造模后6分钟vs.造模后14天），观察射频术后28天小鼠的疼痛行为学和神经信号通路指标，结果提示早期使用脉冲射频可更持久有效地抑制痛觉超敏的神经通路，同时发现主要通过脊髓背角的胶质细胞产生作用。

目前有非随机对照的临床研究[43]提示针对PHN病人时，须采用较长时程和较高电压的脉冲射频进行治疗。

根据动物试验，临床RCT研究及回顾性研究均不同程度证明了早期使用脉冲射频对预防PHN发生的有效性，同时因其无神经损伤效应，具有可重复性和安全性。对于病史较短的PHN病人可有6个月的镇痛效果，但随着病史延长，脉冲射频的镇痛效果可显著降低。对于AHN/SHN病人，推荐早期应用以期预防PHN的发生,证据等级为A。

5.医用臭氧注射

臭氧(ozone, O3)具有强氧化性，可以阻断痛觉传导，改善微循环，减少局部炎症反应，国内已逐渐其应用于治疗ZP的治疗[44]。但目前此种疗法并无国外报道其应用于治疗ZP，国内则报道多种方式包括皮内O3注射，O3椎间孔注射，O3混合自体血回输，O3联合椎旁神经阻滞，O3联合脉冲射频等[45]。

国外检索医用臭氧与带状疱疹相关性疼痛的文章有4篇，而中国知网检索到48篇，万方医学网检索到49篇，但单纯使用O3治疗，即排除O3联合脉冲射频、神经阻滞、中医有创治疗等，中国知网仅可检索到16篇，万方医学网仅可检索到15篇，目前O3治疗ZP的疗效尚无权威综述或指南，且无足够的随机双盲对照临床试验。国内多为O3联合其他疗法的临床观察研究。王家双[46]等曾统计30例PHN住院病人，经过口服药物、病人自控硬膜外镇痛、O3介入治疗，采用多项指标观察随访5年，结果提示以O3介入为主的规范化治疗可72小时内快速控制剧烈疼痛，5年随访期间疼痛程度及VAS评分无明显波动，可一定程度上提高病人生活质量。国内多项[44～48]O3联合其他方法的临床观察均体现出臭氧疗法能快速缓解疼痛。

而关于O3自体血回输治疗PHN的报道中指出在治疗后，病人爆发痛次数减少以及生活质量有所提高[49～51]。但臭氧大自血疗法有操作复杂，机制不清，且经静脉注射，靶点不明确等尚待解决的缺点。

目前O3治疗并发症主要由于在硬膜外腔注射过程中O3不规则扩散的特点误入或渗入蛛网膜下腔，与脑脊液迅速反应，并可能损伤中枢神经细胞[52]。

鉴于O3治疗NP的镇痛机制尚不明确，且O3的最适注射剂量尚未明确，更重要的是，虽然目前文献支持其快速控制ZP的特点，但文献大多是复合其他介入治疗，故证据力度不足，未来需要更多基础或临床证据支持。故不推荐单独用于急性或亚急性疱疹性神经痛病人的治疗，证据等级为D。而对于PHN病人，应强调个体化综合治疗，根据病人不同病情选择治疗方案、治疗剂量及浓度，以避免O3的毒性作用发生，目前证据力度不足，证据等级为D。临床医生应避免直接单独使用，建议联合其他治疗手段，并严格按照操作规范，减少不良反应的发生，以达到最佳治疗效果。

6.阿霉素注射

阿霉素是临床常用的蒽环类广谱抗肿瘤药物。1990年，Kato等[53]首先将阿霉素注射于外周感觉神经干内，利用其逆行性轴突运输和对感觉神经元的破坏作用，对肋间神经痛病人用其损毁背根神经节，以治疗难治性疼痛[54]。

国外检索阿霉素与带状疱疹相关性疼痛的文章有2篇，而中国知网检索到30篇，万方医学网检索到61篇，国内外目前尚无阿霉素治疗ZP的权威综述或指南，尚无足够随机双盲对照多中心临床试验，仅有少量病例对照或队列研究。

2012年一项长期随访研究，由王冠宇等[54]对PHN病人使用阿霉素治疗，治疗后1周SF-MPQ评分与治疗前比较有显著性差异(P＜ 0.001)。随访结果表明短、中、远期效果无显著性差异(9.78±1.35、9.66±1.25、9.57±1.31，P＞ 0.05)。但有 9.23% 的病人疼痛无明显缓解，大多是年龄≥75岁、治疗前发病半年到10年、或伴有免疫力低下的病人。

目前椎旁注射阿霉素治疗疱疹相关性疼痛的文献强调[55,56]不建议用于心肺功能较差、病史较长、伴有恶性肿瘤等免疫力低下疾病的PHN病人。阿霉素作为全身化疗药时有全身副作用如骨髓抑制、心脏毒性、肝肾功能损害等，但目前椎旁注射阿霉素的剂量只有阿霉素全身化疗剂量的几十分之一，因此较少出现。但术后部分病人仍可不同程度出现出冷汗，头晕，局部皮肤瘙痒，麻木等不良反应。

由于阿霉素是一种细胞毒性药物，除了对神经元有破坏作用外，如果位置不精准还对周边组织或脊髓均有损害，从而产生严重的毒副作用，加上目前也没有太多文献支持阿霉素用于急性或亚急性疱疹性神经痛病人，故不建议单独用于急性或亚急性疱疹性神经痛病人的治疗，证据等级为D。对于PHN病人临床应用时应严格把握指征，根据操作规范来实施，以减少不良反应发生，对免疫力较差的病人慎用，以达到最佳治疗效果，证据等级为D。

7.脊髓电刺激术

1965年，Melzack等[57]提出疼痛界著名的闸门理论，兴奋粗纤维时，可使后角B层细胞释放抑制性递质，导致闸门关闭，通过电刺激可平衡粗细纤维的传入信息，从而对脊髓节段皮肤传入纤维产生突触前抑制，进而抑制神经病理性疼痛痛觉超敏等现象。1967 年，Shealy等首次提出用脊髓电刺激(spinal cord stimulation, SCS) 治疗慢性疼痛并获得成功，为疼痛治疗开辟了新路径[58]。

虽然目前电刺激的机制尚未完全清晰，但在2018年Liu等[59]人的研究中，取1天新生大鼠脊髓神经元，对其进行物理电刺激后发现，电刺激可以通过激活神经再生因子(Netrin-1/DCC)之间的相互作用，从而刺激神经轴突再次生长修复，进而修复已受损神经元，以此促进神经修复。电刺激治疗因其具有镇痛、促进神经修复等多重效果，越来越受到临床重视。

目前通过电刺激治疗带状疱疹相关神经痛的方法主要有电刺激(spinal cord stimulation, SCS)及短时程电刺激(temporary spinal cord stimulation,tSCS)。国外检索脊髓电刺激与带状疱疹相关性疼痛的文章有38篇，而中国知网检索到12篇，万方医学网检索到12篇，其中tSCS治疗急性或亚急性疱疹性神经痛的文献有5篇，2002年德国医生Harke等[60]最先报道用 tSCS治疗了4例急性疱疹性神经痛病人，平均术前VAS为9分，持续刺激时长2.5个月，术后疼痛评分平均为1～0分，观察随访平均28个月均未再发生神经痛。目前的对照研究有2009年由Moriyama等[61]，选择14例病人，病史20～82天不等，且口服药物疗效差，同时接受持续硬膜外阻滞及短时程电刺激双重治疗，对比单纯接受持续硬膜外阻滞组，结果发现tSCS组的硬膜外给药量更少，疼痛缓解率更高，且较少发生尿潴留或低血压等硬膜外阻滞常见并发症。在2018年Svetlana Kurklinsky等[62]人对tSCS治疗进行了综述，分析指出在接受tSCS的研究中，随访时间平均为3.2个月中发现疼痛缓解50%的病人平均有77.8%，接受tSCS的病人疼痛缓解率高，且基本无须服用药物。最近国内作者Dong等[63]针对AHN/SHN病人使用tSCS的回顾性研究中，随访过程中病人生活质量评分逐步提高，且术后6个月随访发现有67%的病人有较好的疼痛缓解（VAS ≤2分，P＜ 0.01）。而在综述中关于SCS治疗PHN的16项研究[62]中，随访时间平均为50.8个月，发现疼痛缓解50%的病人平均只有47.1%，且仍有部分病人需要药物辅助治疗。但这16项研究样本量较少，多为临床观察，故证据等级较低。相比较可以看出病史较长的PHN病人接受SCS后疼痛缓解率显然低于tSCS。高疼痛缓解率的表现因持续电刺激能及时对脊髓节段皮肤传入纤维产生突触前抑制，并阻止疼痛的外周敏化和中枢敏化[58]。而脉冲射频与电刺激均属于神经调控手段，两者最大不同在于神经调控时间的长短，短时程电刺激可以提供给AHN/SHN病人1～2周的治疗，明显长于脉冲射频，因此疗效也更持久。

在2016年一篇关于SCS并发症的综述中[64]，SCS并发症主要有感染，电极移位或折断，植入物导致的疼痛等等，而少见穿破硬膜，脑脊液漏等。常见部分病人在SCS测试时体现出良好的镇痛效果，但在之后容易由于电极移位或刺激器局部组织增生等原因导致效果欠佳。

根据以上文献可以看出，神经调控治疗疱疹相关性疼痛是一种创伤小，安全性高的微创介入治疗方法，尽管SCS治疗PHN的疗效一般，只有约50%的病人有效，然而tSCS治疗急性或亚急性疱疹性神经痛的疗效明显提高，且早期使用可显著预防PHN发生，加上tSCS治疗无需植入脉冲发生器，无需切口，创伤小，且费用较低廉，无需长时间管理，为AHN/SHN病人提供了一个很好选择。但短时程电刺激由于刺激时间短，对于PHN病人疗效较差。

表2 治疗ZP的各种介入治疗的证据等级

总 结

本文针对带状疱疹相关性疼痛目前临床上最常用的几种微创介入治疗进行了汇总，每一种方法的证据等级见表2。早在2008年国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)[65,66]就在慢性疼痛介入治疗时间窗的研究报告中提出，慢性疼痛的治疗应该及早干预，针对带状疱疹性疼痛病人应该在急性期或亚急性期就控制好病人的疼痛，有利于降低PHN发生率，降低病人的经济负担。由于疱疹相关性神经痛多为老年病人，常合并了众多的慢性疾病，多脏器功能减退，免疫力低下，在药物等保守治疗效果不佳时尽早采用有创治疗，根据病人的病情，权衡利弊，选择最安全、疗效最佳、创伤最小，副反应最轻的方法。