射频消融术联合无水酒精注射术治疗对老年肝癌的疗效及对肝功能和免疫功能的影响

符 亮 温春阳 王爱平， 吴洋洋 许 艳 王 瑶， 董 岚 孙亚臣 郝 瑞 ( 三亚市人民医院，海南 三亚 57000; 吉林医药学院; 北华大学肝病研究所)

流行病学研究表明，我国肝癌的发病率、病死率高于世界上的发达国家和其他一些发展中国家，肝癌已成为严重威胁我国人群健康的疾病〔1〕。我国的老年肝癌特点为高龄、基础疾病多、肝脏储备功能差、可耐受手术切除的病例较少，术后生活质量差等。近年临床上射频消融术(RFA)和无水酒精注射术(PEIT)等微创治疗技术在我国广泛应用肝癌的治疗〔2～4〕。新版肝癌诊疗规范指出一些直径小于5 cm的肝癌，RFA微创下根治性消融可与手术切除疗效相当〔5〕。本文旨在探讨RFA联合PEIT治疗老年肝癌患者的疗效及对肝功能和免疫功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月至2017年12月北华大学附属医院及三亚市人民医院的老年肝癌患者60例，其中实验组30例(RFA+PEIT)，对照组30例(RFA)。患者均确诊为原发性肝癌，且符合2017年版卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范》的诊断标准〔5〕;肿瘤数目1～3个，肿瘤直径≤5 cm;肝功能分级为Child-Pugh A～B级;与患者及家属进行充分沟通，患者及家属明确手术方式并同意后，签署治疗知情同意书。实验组男25例，女5例，年龄49～72〔平均(57.23±7.35)〕岁，肿瘤直径 0.6～5.0〔平均(3.22±1.42)〕cm，肿瘤数目单发12例，多发18例，Child-Pugh A级13例，B级17例。对照组男23例，女7例，年龄48～68〔平均(55.57±5.93)岁，肿瘤直径 0.3～5.0 cm，平均(2.99±1.43)cm，肿瘤数目单发9例，多发21例，Child-Pugh A级11例，B级19例。两组患者治疗前性别、年龄、肿瘤数目及直径等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 ①对照组:在超声引导下经皮穿刺至病灶，将射频针插入肝肿瘤内，连接电源发出中高频的射频波，使局部温度保持80～100℃，肝细胞遇热发生变性坏死，进而使肿瘤细胞坏死，确保消融治疗范围3～5 cm，周围血管也发生凝固闭塞，血供及肿瘤转移中断。②实验组:在超声引导下将无水酒精注入肿瘤体内后，无水酒精渗入细胞，使肿瘤细胞及血管内皮细胞发生蛋白质变性及脱水，最终发生坏死、小血管栓及形成纤维组织。随后行RFA术。所有患者治疗前后，住院期间进行常规保肝、降酶等对症治疗。两组患者如果存在第1次消融不完全，则1个月内再次对同一个病灶实施同一“补充治疗”。

1.3 疗效评判标准 消融后1个月，复查肝脏增强CT、核磁共振成像(MRI)，以评价消融效果。消融效果可分为〔5〕:①完全消融(CR):肿瘤所在区域为低密度，动脉期未见强化;②不完全消融(ICR):肿瘤病灶内局部动脉期有强化，提示有肿瘤残留。

1.4 检测指标 两组患者术前及术后1 w、1个月的肝功能〔谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)〕、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件进行t及χ2检验。

2 结果

2.1 两组消融效果比较 实验组及对照组CR率分别为73.3%(22/30)和46.7%(14/30)，差异有统计学意义(χ2=4.444，P=0.035)。

2.2 两组不良反应比较 实验组发热19例，腹痛16例，腹胀23例，肝区不适30例，恶心、呕吐7例。对照组发热16例，腹痛13例，腹胀21例，肝区不适28例，恶心、呕吐5例，两组不良反应持续3～10 d，经内科积极对症治疗，上述症状可缓解，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 两组治疗前后肝功能比较 术后1 w两组AST、ALT、TBIL较术前均有不同程度升高，差异有统计学意义(P＜0.05);术后1个月复查肝功能均明显下降，与术前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.4 两组手术前后NLR变化情况 术后1个月两组NLR水平与本组术前相比明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05);两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。

表1 两组患者手术前后肝功能指标比较(，n=30)

表1 两组患者手术前后肝功能指标比较(，n=30)

与本组术前比较:1)P＜0.05

组别 AST(U/L) ALT(U/L) TBIL(μmol/L)实验组术前 40.43±14.44 37.10±15.50 17.95±7.84术后 1 w 50.13±16.301) 43.77±17.471) 20.02±10.101)术后 1个月 40.30±10.94 35.47±12.66 16.84±7.88对照组术前 42.03±16.74 39.63±12.86 20.59±4.99术后 1 w 52.70±16.241) 46.83±17.251) 23.80±8.421)术后 1个月 40.20±12.64 38.53±12.29 20.24±7.05

表2 两组手术前后NLR水平(，n=30)

表2 两组手术前后NLR水平(，n=30)

组别 治疗前 治疗1个月后 t值 P值实验组 2.59±1.19 2.14±0.93 3.097 0.005对照组 2.76±1.09 2.30±0.64 2.937 0.006

3 讨论

目前手术切除治疗肝癌仍是临床上首选的治疗方案。但对于大部分老年患者来说，其肝脏储备功能差且往往合并高血压、冠心病、糖尿病等多种疾病，自身条件差，手术切除损伤较大，术后恢复周期长，而影响生活质量。肝癌RFA创伤小、实施安全简便且疗效确切。已有多组文献报道，对于直径小于3 cm的肝癌，RFA 疗效确切，甚至可与手术切除相当〔2，6〕。PEIT 是一种局部治疗方法，通过超声引导细针穿刺直至肿瘤病灶注入无水酒精，使肿瘤组织坏死，治疗创伤小、安全、可靠，同时无水酒精可以导致血管的栓塞〔7，8〕。已有报道联合RFA、PEIT两种微创治疗方法来治疗肝癌，安全、可靠，且能最大程度的使肿瘤灭活，提高RFA彻底消融率。但治疗老年肝癌的临床研究鲜有报道。

本研究表明联合治疗与单一RFA治疗肝癌相比CR率明显较高，疗效更好。原因可能为:①先注射无水酒精，由于无水酒精气化过程中局部温度不再上升，后行RFA时延迟了电极针周围组织的炭化，促进热能的传播，进而提高消融效果;②PEI后行RFA，RFA术中的高温使细胞膜的通透性增加，提高酒精弥散度，可以提高无水酒精在瘤体内的弥散度，使肿瘤边缘坏死更彻底;③RFA对于靠近胆囊、结肠、较大动脉血管、膈肌等危险部位的病灶存在热损伤风险，而无水乙醇对于病灶的部位一般无特殊要求，二者联合应用治疗肝癌，可以相互补充不足，使治疗更安全、彻底〔9～11〕。

本文显示实验组及对照组术后不良反应发生率差异无统计学意义。患者术后有短暂的肝损伤，但经过内科积极对症治疗后，肝功能可恢复，远期来看联合无水酒精注射治疗肝癌，并未明显加重肝脏的损伤。联合治疗未加重机体及肝脏的负担。这对于不宜或不愿接受外科切除的老年肝癌患者来说，具有很大的现实意义。

肝脏在人体中参与免疫调节〔12〕。在肝癌进展的过程中产生及释放较多的抑癌因子，抑制机体免疫〔13〕，而机体免疫力对肝癌患者的预后及生存具有重要的意义。中性粒细胞与肿瘤、感染等所致机体炎症反应密切相关。淋巴细胞与机体的免疫反应有关。NLR升高由中性粒细胞的相对升高和(或)淋巴细胞的相对降低所致。NLR升高表明炎症向着促进肿瘤发展的方向移动，同时进一步表明肝癌患者预后差，NLR 可反映肿瘤发展过程的动态平衡〔14，15〕。

有研究表明RFA术后破坏肿瘤细胞，使机体免疫功能得到改善〔16～21〕。认为RFA术后残瘤肿瘤组织产生炎症反应导致中性粒细胞增多和免疫损伤导致淋巴细胞减少，都会导致NLR升高。患者的远期生存疗效较差。而RFA术后CR，坏死的肿瘤组织诱导机体免疫反应致淋巴细胞增多，NLR降低，提示远期生存疗效较好。故NLR可作为一项评估肝癌患者手术前后免疫状态的一项指标，协助评估微创治疗术后肝癌的预后。本研究结果显示，两组NLR水平均降低，分析其原因可能为:①两种治疗杀死肿瘤细胞，解除了肿瘤细胞所致的免疫抑制;②坏死的肿瘤组织诱导特异性T细胞的产生，提高机体免疫功能;③RFA使温度升高，改善局部病灶微环境，减轻抗肿瘤免疫抑制，进而会提高免疫力;④热疗生成应激性蛋白-热休克蛋白，激活机体的免疫系统，提高免疫功能〔22～27〕。本研究免疫功能指标变化结果显示RFA+PEIT与单一RFA治疗肝癌有助于改善免疫抑制状态，同时抑制炎症反应，对于老年肝癌患者预后及生存有重要意义。

老年肝癌患者肝脏储备功能差，多合并心肺功能不全，麻醉剂、手术切除风险高，局部RFA联合PEIT治疗可作为首选方法。