沙利度胺治疗小肠血管发育不良并发出血的疗效评价

陈长旦，张 炜，郑秀金（福建医科大学附属宁德市医院消化内科，福建352100）

小肠血管发育不良是指小肠黏膜层及黏膜下层出现血管变形、血管扩张等，是小肠出血的常见原因之一。该病多发生于老年患者，出现消化道急性大出血时可有头晕、心悸、乏力等表现，严重者会出现失血性休克，甚至危及其生命。据统计，上消化道出血（食管至十二指肠）、下消化道出血（结肠和肛门直肠）和不明显出血分别占消化道出血百分比分别为50%、40%和10%[1]。最新研究结果显示，消化道出血分为3类：上、中、下消化道出血，胃肠道出血的来源于Vater的壶腹和回肠末端之间，被认为中消化道出血[2]。胃肠出血病例中约5%发生于该部分消化道[3]。临床实践表明，在小肠血管发育不良并发出血病例临床治疗中，沙利度胺有确切治疗效果。现将本院收治的42例小肠血管发育不良并发出血病例应用沙利度胺治疗后的效果进行报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集福建医科大学附属宁德市医院2015年1月1日至2017年6月30日42例消化道出血患者，均经本院胃镜及结肠镜观察未见上、下消化道出血病灶，从而进一步完善胶囊内镜或小肠镜确诊为小肠血管发育不良。其中男18例，女24例；年龄26～82岁，平均（55.9±12.9）岁；病程 15 d至 30年，平均（10.4±1.5）年。排除标准：（1）对沙利度胺过敏者；（2）心肺、肝肾功能不全者；（3）妊娠及哺乳期妇女。所有纳入研究患者经过常规药物治疗无效，均签署知情同意书，表示自愿参加此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本次纳入研究患者均口服沙利度胺（常州制药厂有限公司生产）治疗，每次25 mg，每天4次，疗程16周。按时完成患者治疗前及停药后外周静脉血（3 mL）标本、粪常规等标本采集。

1.2.2 评价指标 对患者进行为期36周的随访，期间监测每例患者的出血时间、频率和血红蛋白水平；观察患者头晕、乏力等贫血症状，并进行评分。该评分共分为 5 个等级。（1）0～4 分，分数越低表示症状越轻；（2）进行记录不良反应，如嗜睡、皮疹、食欲亢进、便秘等。

1.3 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 42例患者治疗前后各指标比较 42例患者治疗前后所采集的各项治疗指标比较，发现出血频率减少，出血时间缩短，头晕、乏力得到改善，血红蛋白水平升高，差异均统计学意义（P＜0.05）。见表1。部分患者复查胶囊内镜，镜下可见治疗后的肠道黏膜得到改善。

表1 42例患者治疗前后各指标比较（±s）

表1 42例患者治疗前后各指标比较（±s）

时间治疗前治疗后t P出血次数（次）3.48±0.56 0.80±0.89 14.170＜0.05出血持续时间（d）2.24±0.84 0.67±0.18 10.113＜0.05头晕乏力症状程度评分（分）2.16±0.94 0.50±0.18 9.654＜0.05血红蛋白水平（g∕L）58.84±10.67 98.49±11.71 11.280＜0.05

2.2 不良反应发生情况 42例患者中发生不良反应5例（11.9%），其中轻度嗜睡2例（40%），口干1例（20%），轻度皮疹1例（20%），轻度手足麻木1例（20%）。5例患者经对症处理后症状均缓解，且无外周神经病变等严重不良反应，治疗过程中均未停药。

3 讨 论

血管发育不良是一类血管结构改变，多发生于肠道黏膜层或黏膜下层的点状红色血管扩张，且为多发性病变，主要发生于空肠至升结肠之间肠管。有研究表明，30%～40%小肠出血是由小肠血管发育不良引起的，同时小肠血管发育不良多在大于50岁小肠出血的患者内镜或手术标本中发现，是其病因之一[4]。目前，小肠血管发育不良病因尚不明确，可能有以下几个方面：（1）先天性血管发育不良；（2）后天性血管退变和黏膜慢性缺血；（3）与内脏脂肪堆积[5]。目前，小肠血管发育不良主要借助胶囊内镜、小肠镜等显示肠管黏膜及血管协助诊断[6]，其在临床应用中更加容易检出小肠病变[7]。

血管发育不良治疗方法主要有内镜治疗、外科手术、介入治疗及药物治疗等。内镜下氩气等离子体电凝、手术和血管栓塞术对于局灶血管病变效果明显，但用于多发出血病灶治疗效果不理想。激素类药物如雌激素、孕激素，以往报道认为激素疗法是有发展前景的，但一项随机临床试验证实激素治疗是无效的[8]，且激素治疗不良反应大。生长抑素及其衍生物奥曲肽等也曾应用于血管畸形出血的治疗，并可以减轻出血症状，但该类药物需要协同其他标准方案[如质子泵抑制剂（PPI）、止血药物、胃黏膜保护药物等]，经济费用高，患者随访期间口服不方便，且患者依从性差。沙利度胺能够抗血管生成，可以用来治疗小肠血管发育不良。

沙利度胺可以稳定溶酶体膜，对中性粒细胞趋化产生抑制作用，从而达到抗炎的目的。在临床上主要用于淋巴结肿大、神经痛等疾病的治疗，该药具有镇静、止痛作用，在妊娠剧吐治疗中疗效显著[9]，但因其有致胎儿畸形作用，导致其一度被召回。随着沙利度胺被证明在胃肠道血管发育异常所致出血的治疗上是有效的，也有助于遗传性出血性毛细血管扩张症出血治疗，因此在临床上被继续应用。在一项较大样本、随机对照研究中显示，胃肠血管畸形患者经沙利度胺治疗后年平均出血次数下降明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；在随访期间，沙利度胺组有46.4%的患者未发生再次出血，而对照组均有发生再次出血；同时治疗组其他次要指标的改善情况也优于对照组，且未出现严重不良反应[10]。有研究显示，沙利度胺可以抑制血管内皮细胞生长因子及其mRNA的表达，并且抑制缺氧状态内皮细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白的表达，且与剂量有关。所以提示，沙利度胺降低血管内皮细胞生长因子可能与其抑制HIF-1α蛋白表达作用有关[11]。沙利度胺除了对血管内皮细胞有抑制作用外，有报道还指出，沙利度胺也能够调节血小板聚集生长因子与转化生长因子水平，使血管平滑肌细胞的募集及活化，促使新生血管成熟以及维持血管壁稳定性，从而减少血管发育不良，达到治疗HTT的目的[12]。沙利度胺类神经毒性等不良反应也可能限制其临床治疗，但可以安全监测。冯倩等[13]研究报道，患者治疗后相关指标较治疗前均有显著改善，不良反应发生率低。本研究结果显示，42例患者治疗后平均出血频率、平均血红蛋白含量及血红蛋白水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者发生不良反情况少，且经对症治疗均得到缓解。

小肠血管发育不良具有不易诊断、反复出血等特点，沙利度胺治疗小肠血管发育不良出血已有不少研究报道，不仅可以减少再次出血。同时药物不良反应还较少，在临床上是老药新用，为临床治疗小肠血管发育不良伴出血提供新的治疗办法，有较好的应用前景。本研究中病例数量较少，同时由于小肠镜操作难、费用高，此次研究中均未行小肠镜复查，仅部分患者复查胶囊内镜，镜下可见治疗后的肠道黏膜得到改善，未再发现活动性出血灶。因此，希望在今后工作中能够收集更多病例及更完善的内镜资料进行更全面的研究，发现新的问题，解决新的困难。