一起狂犬病病毒和HIV双暴露事件临床处置分析

李丽 马成杰 杨松 于凤婷 李辉 李蔚莉 梁再燕 杨思园 王凌航

100015北京,首都医科大学附属北京地坛医院感染病急诊

狂犬病是由狂犬病病毒引起的以侵犯中枢神经系统为主的急性人兽共患传染病，多见于犬、狼、猫等肉食动物，人多因被病兽咬伤而感染。其中犬咬伤，是目前世界范围内人狂犬病发病的主要传播途径[1]。除此之外，在一犬伤多人事件中，当暴露者破损的皮肤粘膜与其他传染性疾病如HIV、HBV、HCV等感染者的血液接触时，存在因短期血液、体液滞留犬只口腔造成水平传播的风险，尤其是开放性伤口暴露于传染性体液时[2-3]。此时进行针对潜在感染病原的规范化暴露后预防处置(post-exposure prophylaxis，PEP)亦十分重要。

2016年2月北京地坛医院处置了一起一犬伤多人事件，肇事藏獒1 h内接连咬伤9人，其中被咬伤的第3例为HIV阳性者。本文对暴露事件的处理和预防情况做系统分析，为狂犬病病毒和HIV双暴露后预防提供处置路径探讨。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 2016年2月16日北京地坛医院感染病急诊接诊的一犬伤多人的9例暴露者。

1.2 方法 采用描述性流行病学方法对这起事件的暴露人群个人信息、暴露部位和等级、伤口数目和位置、伤后处置、免疫接种和转归情况进行分析。

1.3 数据处理 运用Excel 2007建立数据表，录入数据并进行分析。

2 结果

2.1 暴露人群情况 9例暴露者均为发生地附近居民，其中男性7人，女性2人，年龄13～58岁。咬伤部位:手部1人，上肢1人，下肢5人，足部2人。参照《狂犬病暴露预防处置工作规范(2009年版)》进行狂犬病暴露分级:接触或者喂养动物，或者完好的皮肤被舔为Ⅰ级；裸露的皮肤被轻咬，或者无出血的轻微抓伤、擦伤为Ⅱ级；单处或者多处贯穿性皮肤咬伤或者抓伤，或者破损皮肤被舔，或者开放性伤口、黏膜被污染为Ⅲ级。9例暴露者暴露级别:Ⅱ级1人、Ⅲ级8人。其中第3例被咬伤的HIV阳性者，接受高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)3年，CD4+T细胞计数139 cells/μl，病毒载量614拷贝/ml。按犬咬伤的先后顺序编号，暴露人群基本资料及暴露情况见表1。

表1 暴露人群基本资料及暴露情况Tab.1 Basic information and exposure of victims

2.2 狂犬病暴露后预防情况 9例暴露者均按照《狂犬病暴露预防处置工作规范(2009年版)》要求进行了伤口处理，用弱碱性季铵盐类伤口冲洗液(盛大康城公司)和流动无菌清水进行交替冲洗、冲洗至少15 min，彻底冲洗后用2%碘酒对伤口进行全面消毒。并在咬伤后及时按5针法免疫程序接种狂犬病疫苗(辽宁成大生物股份有限公司生产，批号为20141134)，即:0 d(注射当天)、3 d、7 d、14 d、28 d各注射狂犬病疫苗1个剂量(0.5 ml)。7例Ⅲ级暴露者使用狂犬病人免疫球蛋白20 IU/kg(广东双林生物制药有限公司，批号为20140102)作伤口周围的浸润注射，并进行抗破伤风处理和抗生素使用以控制狂犬病病毒以外的其他感染。

2.3 HIV暴露后预防情况 根据2014年WHO发布的HIV暴露后预防指南[4]进行局部处理、危险度评估(包括对暴露级别和暴露源级别的评估)及PEP。9例暴露者在暴露当天均行血常规、肝肾功能、HIV抗体、乙肝五项、丙肝抗体检测，均排除了乙肝、丙肝，除1例HIV阳性者外，其余8例均为HIV阴性。暴露当天，在惊恐状态下，9例同时暴露者无法有效描述犬只伤人顺序，知晓其中1例暴露者HIV阳性后，其他暴露者均恐慌，要求予以HIV暴露后预防，故在未确定暴露顺序前8例HIV阴性者根据药物可及性均尽早实施PEP用药AZT+3TC+KLC 方案，即:齐多夫定(AZT)300 mg，2 次/d；拉米夫定(3TC)300 mg，1次/日；克力芝 (KLC)500 mg，2次/d；共服药28 d。暴露第2天当仔细回忆一犬伤多人的顺序后，在咬伤HIV阳性者前两例暴露者终止了HIV PEP治疗，其余6例暴露者继续服用PEP药物。服药期间注意监测血象、肝肾功能等药物不良反应。

2.4 暴露人员随访 对9例暴露者进行随访，按时全程接种狂犬病疫苗，同时予以心理疏导。随访6个月，9例暴露者全部完成了完整的狂犬病疫苗接种程序，随访期间无狂犬病病例出现。6例同时接受了PEP的暴露者中5例完成了PEP 28 d疗程，1例因严重消化道不良反应而中止治疗。服药后2周、4周复查血常规、肝肾功能，无肝肾功能损害，其中1例出现贫血。6例HIV阴性暴露者分别于4周、8周、12周检测HIV抗体结果均为阴性。暴露人群HIV PEP时间及随访结果见表2。

表2 暴露人群HIV暴露后预防处置时间及随访结果Tab.2 HIV PEP and follow up of victims

3 讨论

由于近年来人们生活水平提高，人类饲养宠物的种类增加，动物致伤率也逐步提高。目前对于狂犬病仍无特异的有效治疗，发病后几乎100%死亡。因此，做好狂犬病暴露后的处置工作是预防狂犬病的唯一有效手段。一犬伤多人事件发生后，对所有暴露者及时规范进行伤口冲洗消毒和全程接种狂犬病疫苗，Ⅲ级暴露者局部浸润注射狂犬病免疫球蛋白，随访6个月未发生狂犬病病例。说明及时、科学和彻底的PEP能够有效避免狂犬病的发生。

及时和适当的伤口处置是预防狂犬病的首要且最重要的步骤。局部伤口处理的作用在于在狂犬病病毒达到神经末梢之前，尽量减少甚至全部清除由动物咬抓所带入的病毒。伤口处理应在暴露后立即进行，处理的时间越早越好，即使几小时或数日后，也不应忽视。局部处理包括立即冲洗和清洗伤口，用20%的肥皂水(或者其他弱碱性清洁剂)和一定压力的流动清水交替彻底清洗、冲洗所有咬伤和抓伤处至少15 min。其次用2% ～3%碘酒(碘伏)或者75%酒精涂擦伤口。一般不做缝合包扎，确需缝合的，在做完清创消毒后，应先用狂犬病免疫球蛋白做伤口周围的浸润注射，数小时后(不低于2 h)再行缝合和包扎。动物实验表明，局部伤口处置可以将狂犬病发病机率降低高达80%[5]。

被疑似狂犬病动物咬伤之后，即使在暴露后立即注射狂犬病疫苗，暴露者仅在注射第1剂狂犬病疫苗14 d后产生保护性中和抗体(≥0.5 IU/ml)。因此，尽管及时伤口处置和全程注射狂犬病疫苗，伤口严重的暴露者仍有发生狂犬病可能。因此在这些人中，注射狂犬病免疫球蛋白，中和伤口中的狂犬病病毒，对于降低狂犬病的发病风险具有重要意义。

HIV暴露后预防用药要求在暴露后72 h内服用，越早越好。动物研究发现，暴露后超过24～36 h服用药物可能无法阻断感染[6]。所以，通常建议最好在暴露后2 h内服药。我国指南推荐，根据暴露源风险高低及暴露情况不同，可以采用基础方案(两联药物)或者强化方案(三联药物)。本研究中，7名暴露者在暴露后及时采取了三联药物的PEP方案。因齐多夫定显著的骨髓抑制，限制了临床应用。2016年4月，美国疾病预防控制中心更新了性暴露、静脉吸毒及其他 HIV非职业暴露后预防(nPEP)指南[7]，对于成人和年龄≥13岁的青少年，预防用药组合首选恩曲他滨替诺福韦1片QD+拉替拉韦400 mg Q12 h或者多替拉韦50 mg QD。2017年加拿大HIV暴露前预防和非职业性暴露后预防指南[8]推荐恩曲他滨替诺福韦、拉替拉韦作为HIV非职业暴露后预防的一线药物，在抗HIV活性、不良反应、药物相互作用方面具有显著优势。本文中根据当时医院抗病毒药物可及性选择了AZT+3TC+KLC方案做暴露后预防，通过随访也起到了暴露后预防的效果。

本文对所有暴露者进行狂犬病暴露后随访，尽管随访6个月无狂犬病病例发生，尤其是HIV患者，但遗憾的是接种狂犬病疫苗后未进行狂犬病病毒中和抗体滴度检测。一般来说，由于CD4+T细胞数量减少，症状性HIV感染人群对T细胞依赖性抗原(如白喉、破伤风、脊髓灰质炎病毒和流感疫苗)的免疫反应较低。Gelinck等[9]报道，30例HAART治疗近4年的HIV患者和18例健康人同时注射相同剂量的(0.1 ml)狂犬病疫苗，注射2周、4周后HIV患者的狂犬病病毒中和抗体IgG和IgM明显低于正常对照组。因此有必要检测注射狂犬病疫苗后狂犬病病毒中和抗体滴度，来判断此类人群的免疫应答情况。对于此类免疫功能低下特殊人群，是否需要加大疫苗剂量或增加疫苗的注射次数来提高疫苗的有效率，尚需要进一步研究。

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